Katecholaminové hypotézy zůstávají důležité pro depresi a mánii

Hypotéza deprese s nedostatkem noradrenalinu měla několik kořenů: jedno pozorování se týkalo přírodního alkaloidu reserpinu. Léčba zahrnující reserpin se v Indii používala po staletí jako lék na duševní choroby. Od 50. let 20. století se reserpin začal šířeji používat k léčbě hypertenze a schizofrenie. Bylo zjištěno, že u některých pacientů reserpin vyvolává syndrom připomínající depresi. U zvířat, kterým byl reserpin podáván, se také objevil syndrom podobný depresi, spočívající v sedaci a motorické retardaci. Následně bylo prokázáno, že reserpin způsobuje vyčerpání presynaptických zásob NE, 5-HT a DA. I když se dnes uznává, že deprese je po podání reserpinu relativně vzácná, měl tento lék klíčovou roli ve vývoji psychofarmakologie a byl silným impulsem ke studiu biochemie neuroregulátorů v mozku.

Na rozdíl od reserpinu byla u iproniazidu, sloučeniny syntetizované v 50. letech 20. století pro léčbu tuberkulózy, zaznamenána euforie a hyperaktivní chování u některých pacientů. Bylo zjištěno, že inhibicí metabolického enzymu MAO zvyšuje mozkové koncentrace NE a 5-HT. Brzy se ukázalo, že iproniazid i další inhibitory MAO jsou účinné při zmírňování deprese.

Klinické a buněčné účinky tricyklických antidepresiv, jako je amitriptylin, byly považovány za podporu monoaminové hypotézy poruch nálady. Bylo zjištěno, že tyto léky, vzniklé modifikací fenothiazinového jádra, důsledně zmírňují depresi, stejně jako inhibitory MAO. Jejich hlavní buněčný účinek spočívá v blokování zpětného vychytávání monoaminových přenašečů presynaptickými terminály, čímž pravděpodobně zvyšují koncentraci monoaminů dostupných pro interakci se synaptickými receptory. Původně se tedy mělo za to, že působení reserpinu, inhibitorů MAO a tricyklických látek shodně podporuje monoaminovou hypotézu.

Vznikly však nesrovnalosti. Farmakologické aktivity několika dalších klinicky účinných sloučenin je obtížné sladit s monoaminovou hypotézou. Několik antidepresiv významně neinhibuje MAO ani neblokuje zpětné vychytávání monoaminů. K léčbě deprese lze použít i antimanikum lithium (o něm bude pojednáno níže), které však chronicky nezvyšuje synaptické koncentrace monoaminů. Naopak kokain, silný inhibitor zpětného vychytávání monoaminů, nemá žádnou antidepresivní aktivitu.

Podrobnější zkoumání účinků reserpinu, inhibitorů MAO a tricyklických látek rovněž odhaluje nesrovnalosti mezi jejich působením. Reserpin vyvolává depresi jen asi u 6 % pacientů, což je výskyt dosti podobný odhadovanému výskytu deprese v obecné populaci. Ještě důležitější je, že buněčné účinky inhibitorů MAO a tricyklických antidepresiv na katecholaminy jsou okamžité, avšak jejich klinické antidepresivní účinky se rozvíjejí poměrně pomalu, obvykle v průběhu 2 až 6 týdnů.

Pokusy o přímé měření změn koncentrací mozkových monoaminů u poruch nálady přinesly zajímavé, ale rozporuplné výsledky. Zpočátku se badatelé soustředili na měření metabolitu katecholaminů 3-methoxy-4-hydroxyfenylglykolu (MHPG), v moči a mozkomíšním moku. První důkazy naznačovaly, že u pacientů s depresí jsou koncentrace MHPG v moči snížené a u pacientů s manií zvýšené, ale pozdější zprávy to nepotvrdily. To není zcela překvapivé, protože je nyní známo, že močový MHPG je špatným ukazatelem obratu NE v CNS, protože CNS přispívá pouze 20 % obsahu MHPG v moči. Kromě toho jsou koncentrace MHPG podstatně ovlivněny fyzickou aktivitou, která ve výzkumných studiích často nebyla dobře kontrolována. Bylo zjištěno, že koncentrace MHPG v mozkomíšním moku, které mohou představovat přímější měřítko funkce mozkového NE, se u poruch nálady obecně nemění, i když tato oblast zůstává kontroverzní (viz kap. 12).

.