12-4. Ke vzniku alergie zprostředkované IgE přispívají genetické faktory, ale důležité mohou být i faktory prostředí

Až 40 % lidí v západní populaci vykazuje přehnanou tendenci k tvorbě IgE reakcí na širokou škálu běžných alergenů z prostředí. Tento stav se nazývá atopie a zdá se, že je ovlivněn několika genetickýmiskupinami. Atopičtí jedinci mají vyšší celkové hladiny IgE v cirkulaci a vyšší hladiny eozinofilů než jejich normální protějšky. jsou náchylnější k alergickým onemocněním, jako je senná rýma a astma (Alergické astma, inPřípadové studie v imunologii, podrobnosti viz předmluva). studie atopických rodin identifikovaly oblasti na chromozomech 11q a 5q, které se zdají být důležité při určování atopie; v těchto oblastech jsou přítomny kandidátní geny, které mohou ovlivňovat reakce IgE. Kandidátský gen na chromozomu 11 kóduje β podjednotku vysokoafinitního IgE receptoru, zatímco na chromozomu 5 se nachází shluk úzce propojených genů, který zahrnuje geny pro IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13 a faktor stimulující granulocyty a makrofágy (GM-CSF). Tyto cytokiny jsou důležité pro změnu izotypu IgE, přežívání eozinofilů a proliferaci žírných buněk. Za zvláštní zmínku stojí dědičná genetická odchylka v promotorové oblasti genu IL-4, která je spojena se zvýšenou hladinou IgE u atopických jedinců; variantní promotor usměrňuje zvýšenou expresi reportérového genu v experimentálních systémech.Atopie je také spojena s mutací α podjednotky receptoru IL-4, která je spojena se zvýšenou signalizací následující po aktivaci receptoru. Je příliš brzy na to, abychom věděli, jak důležité jsou tyto různépolymorfismy v komplexní genetice atopie.

Druhý typ dědičné odchylky v reakcích IgE je spojen s oblastí MHC třídyII a ovlivňuje reakce na specifické alergeny. Mnohé studie ukázaly, že produkce IgE v reakci na určité alergeny je spojena s určitými alelami HLA II. třídy, což naznačuje, že určité kombinace MHC:peptidůmohou podporovat silnou TH2 odpověď. Například odpovědi IgE na několik alergenů pylu ambrózie jsou spojeny s haplotypy obsahujícími alelu MHC II. třídy DRB1*1501. Mnozí jedinci jsou tedygeneračně předurčeni k tvorbě TH2 reakcí a specificky předurčeni k tomu, aby reagovali na některé alergeny více než na jiné. Alergie na běžné léky, jako je penicilin, však nevykazují žádnou souvislost s MHC II. třídy ani s přítomností či nepřítomností atopie.

Existují důkazy, že stav atopie a s ním spojená náchylnost k astmatu, rýmě a ekzému může být v různých populacích podmíněna různými geny. Genetické asociace zjištěné u jedné skupiny pacientů se častonepotvrdily u pacientů různého etnického původu. Je také pravděpodobné, že existují geny, které ovlivňují pouze určité aspekty alergického onemocnění. Například u astmatu existují důkazy o tom, že různé geny ovlivňují nejméně tři aspekty fenotypu onemocnění – produkci IgE, zánětlivou reakci a klinickou odpověď na určité typy léčby. Některé z nejlépe charakterizovaných genetických polymorfismů kandidátních genů spojených s astmatem jsou uvedeny na obr. 12.8 spolu s možnými způsoby, jakými může genetická odchylka ovlivnit konkrétní typ onemocnění, které se vyvíjí, a jeho odpověď na léky.

Obrázek 12.8

Kandidátní geny náchylnosti k astmatu. Mohou také ovlivňovat odpověď na bronchodilatační léčbuβ2-adrenergními agonisty. †Pacienti s alelami spojenými se sníženou produkcí enzymu nevykazovali příznivou odpověď na lék (více…)

Prevalence atopické alergie, a zejména astmatu, se zvyšuje v ekonomicky vyspělých oblastech světa, což je pozorování, které se nejlépe vysvětluje faktory prostředí. Čtyřmi hlavními kandidátními environmentálními faktory jsou změny v expozici infekčním nemocem v raném dětství,znečištění životního prostředí, hladiny alergenů a změny ve stravování. Změny v expozici mikrobiálním patogenům jsou v současnosti nejpravděpodobnějším vysvětlením nárůstu atopické alergie. Atopie je negativně spojena s anamnézou infekce spalničkami nebo virem hepatitidy A a s pozitivními tuberkulinovými testy (což naznačuje předchozí expozici a imunitní odpověď na Mycobacteriumtuberculosis). Naproti tomu existují důkazy, že děti, které prodělaly záchvaty bronchiolitidy spojené s infekcí respiračním syncytiálním virem (RSV), jsou náchylnější k pozdějšímu rozvoji astmatu. Děti hospitalizované s tímto onemocněním mají vychýlený poměr produkce cytokinů od IFN-γ směrem k IL-4, cytokinu, který indukuje TH2 odpovědi. Je možné, že infekce organismem, který vyvolává TH1 imunitní reakci na počátku života, může snížit pravděpodobnost TH2 reakce v pozdějším věku a naopak. Dalo by se očekávat, že expozice znečištěnému životnímu prostředí zhorší projevy atopie a astmatu. Nejlepší důkazy však ukazují opačný účinek. Děti z města Halle v bývalém východním Německu, které má silně znečištěné ovzduší, měly nižší výskyt atopie a astmatu než etnicky odpovídající populace z Mnichova, která byla vystavena mnohem čistšímu ovzduší. To neznamená, že znečištěný vzduch není pro plíce špatný. Děti z Halle měly celkově vyšší prevalenci respiračních onemocnění než jejich protějšky z Mnichova, ale ta nebyla převážně alergického původu.

Je sice jasné, že alergie souvisí s expozicí alergenům, ale neexistuje žádný důkaz, že rostoucí prevalence alergií je způsobena nějakou systematickou změnou v expozici alergenům. Neexistuje ani žádný důkaz, že by změny ve stravování mohly vysvětlit nárůst alergie u ekonomicky vyspělých populací.