BCG: reálný příklad racionalizace zdravotní péče
Přihlásit se k odběru
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Zpět na Healio
Zpět na Healio
Bacillus Calmette-Guérin neboli BCG je vysoce účinný při léčbě a prevenci recidivy časných stadií rakoviny močového měchýře.
BCG je kmen Mycobacterium bovis, který byl původně vyvinut na University of Illinois jako vakcína proti tuberkulóze. Kmen TICE BCG Live (Organon Teknika, Merck) je od roku 1998 schválen FDA pro léčbu rakoviny močového měchýře. Je indikován k léčbě a profylaxi karcinomu in situ močového měchýře a profylaxi primárních nebo recidivujících papilárních nádorů stadia Ta a/nebo T1 po transuretrální resekci.
Používání BCG jako léku proti rakovině i jako vakcíny proti TBC je jen jedním z důvodů, proč se více než dvě desetiletí po jeho schválení pacienti s neinvazivním karcinomem močového měchýře (NMIBC) potýkají s aktuálním a běžným nedostatkem této relativně levné a účinné léčby.
Jeho nedostupnost způsobila, že zdravotnická komunita začala BCG reaktivně dávkovat, což ohrožuje zdraví i klid pacientů.
HemOnc Today hovořil s lékárníky, genitourinárními onkology a dalšími odborníky o tom, jak tento nedostatek vznikl, jaký může mít dopad na obavy a výsledky pacientů a jaká jsou možná řešení.
„Relativně levný“ lék
Podle Heidi D. Finnes, PharmD, BCOP, vedoucí manažerky lékárenského výzkumu rakoviny a docentky farmacie na klinice Mayo, se lék BCG Live prodává ve Spojených státech za průměrnou velkoobchodní cenu přibližně 180 až 190 dolarů za lahvičku o objemu 1 ml/50 mg.
„V rámci celého systému je to relativně levný lék na rakovinu,“ řekla pro HemOnc Today.
Betty M. Chan, PharmD, BCOP, docentka klinické farmacie na University of Southern California a klinická onkologická farmaceutka v USC Norris Comprehensive Cancer Center, souhlasila. BCG Live je velmi levný, zejména ve srovnání s chemoterapií, cílenou léčbou a imunoterapií, uvedla pro HemOnc Today.
Finnesová uvedla, že poptávka po přípravku BCG Live zůstává na klinice Mayo stabilní, ale vysvětlila, proč se výrobě nedaří držet krok s rostoucí celosvětovou poptávkou.
Předtím vyráběly přípravek BCG Live dvě společnosti, ale v Severní Americe a na většině světa je nyní pouze jeden dodavatel – Organon Teknika, dceřiná společnost společnosti Merck – kvůli problémům s výrobou u druhého dodavatele.
„Výroba a příprava BCG není snadná ani levná,“ uvedla Finnesová. „V situaci, kdy je společnost nyní jediným dodavatelem, musí být těžké udržet krok s výrobou a zpřístupnit lék všem, kteří ho potřebují.“
Merck ve svém prohlášení pro HemOnc Today vysvětlil, že v žádném okamžiku nehrála ziskovost roli při rozhodování o výrobě a distribuci BCG Live. Společnost uvedla, že se „nečekaně stala jediným dodavatelem“ kmene BCG Live, když společnost Sanofi Pasteur měla v roce 2012 problémy s výrobou. Společnost Sanofi přestala kmen BCG dodávat v době, kdy Merck vyráběl pouze 28 % světových dodávek, uvádí se v prohlášení společnosti.
Merck uvedl, že v posledních několika letech zvýšil výrobu BCG o více než 100 %, aby pomohl uspokojit poptávku, a nyní vyrábí 600 000 až 870 000 lahviček tohoto léku ročně.
„Navzdory našemu maximálnímu úsilí rostoucí poptávka po tomto léku v celosvětovém měřítku a bohužel i občasné nepředvídané problémy v rámci zdlouhavého a složitého výrobního procesu vedly k tomu, že poptávka po TICE BCG převyšuje naše maximální dodávky,“ uvádí se v prohlášení.
Merck začal řešit nedostatek v lednu, kdy zavedl systém poměrného přidělování BCG Live na základě historických vzorců nákupů v zemích, kde je jediným nebo hlavním poskytovatelem. Společnost Merck přiděluje lék velkoobchodníkům a distributorům, kteří následně přeprodávají jeho množství nemocnicím, lékárnám nebo soukromým ordinacím.
Proporcionální přidělování bude pokračovat i v průběhu roku 2019 a dále, uvedla společnost Merck.
Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) tento problém uznal a na webových stránkách jeho Centra pro hodnocení biologických léčiv a výzkum je lék BCG Live od ledna uveden jako nedostatkový.
Úřad také uznal, že obtíže při získávání léku BCG Live vyplývají z toho, že v USA je pouze jeden komerční poskytovatel tohoto přípravku,
„Společnost Merck a Centrum pro hodnocení a výzkum biologických léčiv FDA pracují na zmírnění současných i budoucích omezení dodávek,“ uvedla Megan McSeveneyová, tisková mluvčí FDA, pro HemOnc Today.
„Ačkoli FDA nemá žádnou zákonnou pravomoc požadovat po výrobci, aby začal vyrábět, pokračoval ve výrobě nebo zvýšil produkci léků, spolupracujeme s výrobci, kdykoli je to možné, abychom pomohli zmírnit nedostatek,“ dodala.
Na otázku, co přesně FDA dělá, aby pomohla řešit tento nedostatek, McSeveneyová pro HemOnc Today uvedla, že snahy pokračují, ale že podrobnosti budou zveřejněny, pokud a jakmile bude realizováno řešení.
„Nenáhodná“ dostupnost
Přestože společnost Merck postupuje při přidělování léku na základě historických nákupů, vzorce nedostatku se neobjevily. V některých případech pociťují nedostatek velká akademická centra, zatímco jiná mají na skladě dostatek BCG.
Proti tomu ti, kteří léčí pacienty s rakovinou močového měchýře, mají připravené plány na příděly BCG v případě, že dojde k jeho nedostatku.
Sam Chang, MD, MBA, předseda urologické chirurgie na Vanderbilt University Medical Center a mluvčí Americké urologické asociace, uvedl, že jeho praxe pocítila tlak nedostatku BCG již v minulosti, ale v současné době mají dostatečné zásoby.
Zdroj: Vanderbilt University Medical Center.
„V tomto ohledu jsem jedinečný, protože mnoho ordinací mělo problémy se získáním BCG,“ řekl Chang pro HemOnc Today. „Jedním z problémů je, že neexistuje žádný vzorec, kdo má dostupnost a kdo ne.“
Na otázku, zda mají městská akademická centra snazší udržet zásoby léku, Chang odpověděl, že tomu tak často je, ale ne vždy.
„Dostupnost má něco společného s distribučními sítěmi,“ řekl.
„Z čeho se tyto vztahy skládají, je velmi neprůhledné,“ dodal. „Instituce, o kterých byste si mysleli, že nebudou mít problém získat BCG, měly problémy a naopak. Nezáleží na tom – velké město, menší města – neexistuje žádná konzistence dostupnosti, na kterou bych mohl přijít.“
Chang řekl, že tato nepředvídatelnost činí situaci ještě více frustrující.
„Existují centra excelence, která nemohou získat BCG, a přitom by je měla být schopna získat,“ řekl. „Určitě to není náhodné a není jasné, co určuje dostupnost.“
Sima P. Portenová, MD, MPH, genitourinární onkoložka a odborná asistentka na oddělení urologie v Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center na Kalifornské univerzitě v San Francisku, řekla pro HemOnc Today, že nedostatek zasáhl její zařízení nedávno ve srovnání s kolegy po celé zemi, kteří se s nedostupností potýkají již delší dobu.
„Několik našich přidružených pracovišť a mnoho našich kolegů v oblasti Bay Area zcela vyčerpalo zásoby,“ řekla. „Historicky jich možná nenakoupili mnoho, takže jim nebyl přidělen dostatečný počet. Příliv a odliv toho, kdo potřebuje BCG, není vždy konzistentní, pokud jste v menší praxi.“
Portenová zaznamenala mnoho případů pacientů, kteří přišli do jejího městského akademického centra, aby získali BCG Live, který nebyl dostupný v jejich místních oblastech.
„Boj je v určení, jak se postarat o tyto pacienty spolu s pacienty diagnostikovanými v našich akademických lékařských centrech a pobočkách,“ řekla. „Je to pro nás všechny obtížný problém, zejména ve větších centrech, která obdržela větší příděl.“
Nedostatek podnítil snahu zúčastněných stran ve zdravotnictví o spolupráci při řešení tohoto problému a zároveň o pokračování poskytování co nejkvalitnější péče, poznamenala Portenová.
„Dobrou zprávou je, že se Americká urologická asociace spojila s mnoha našimi odbornými společnostmi a největší organizací na obhajobu pacientů – Bladder Cancer Advocacy Network – a vydala prohlášení, v němž uznává nedostatek a určuje strategie, jak v době nedostatku BCG rozdělovat,“ dodal Porten.
AUA a BCAN vydaly v únoru klíčová doporučení pro poskytovatele zdravotní péče (viz tabulka 1). Podstata těchto doporučení spočívá v tom, že BCG by měl být v době nedostatku dávkován mezi osoby s nejrizikovějším onemocněním na úkor těch, kteří by mohli mít prospěch z jeho použití jako udržovací terapie k prevenci recidivy onemocnění.
„Bohužel jsme museli upřednostnit některé pacienty,“ řekl Chang, který se podílel na vypracování doporučení AUA. Situaci popsal jako podobnou „přídělové péči“.
„Většinou šlo o to nenabízet BCG pacientům, kteří z ní mohou mít prospěch, ale neměli aktivní onemocnění,“ řekl Chang. Dodal, že ve Vanderbiltu udělali vše pro to, aby získali BCG, ale zaznamenali omezené zásoby léku, což nutí k rozhovorům s pacienty o tom, kdo lék dostane, nebo o alternativách.
„Neexistují správné nebo špatné odpovědi, když čelíme nedostatku,“ řekl Chang. „Právě teď máme štěstí, že máme přístup k BCG, ale to nepomůže spoustě pacientů jinde, kteří si to zaslouží a potřebují ho.“
Dopad na péči
Doktorka medicíny Arlene O. Siefker-Radtke, profesorka na oddělení genitourinární lékařské onkologie v The University of Texas MD Anderson Cancer Center, potvrdila, že její instituce se v minulosti setkala s nedostatkem BCG Live. V současné době však MD Anderson dokáže poptávku uspokojit.
„Pro pacienty je velmi frustrující, když se kvůli nedostatku nemohou dostat k léku, jako je BCG,“ uvedla. „Vytváří to zbytečný stres v situaci, která je pro ně už tak stresující.“
Podle jejích zkušeností mají pacienti z venkovských oblastí problémy se získáním léku ve svých komunitách, a proto přicházejí do MD Anderson.
„Často jedou několik hodin, aby mohli tuto léčbu podstoupit, protože v místě není k dispozici,“ řekla.
MD Anderson použila některé ze stejných strategií pro řešení nedostatku BCG Live, které doporučuje AUA. Centrum například poskytlo dostupné dávky vysoce rizikovým pacientům a použilo takzvanou „strategii nižších dávek a delšího trvání“.
„Stejně jako ostatní instituce jsme se setkali s obrovskými obtížemi při získávání dostatečného množství BCG pro naše pacienty, kteří potřebují léčbu rakoviny močového měchýře,“ uvedla Chanová z USC. „Nadále informujeme o nedostatku zásob v rámci naší organizace a spolupracujeme s týmy našich poskytovatelů, abychom identifikovali a upřednostnili pacienty, kteří potřebují léčbu BCG.“
Vzhledem k nedostatku nebylo Chanovo centrum schopno poskytnout BCG Live pacientům, kteří by jinak byli k léčbě indikováni – včetně počáteční a udržovací léčby.
„V našem zařízení upřednostňujeme léčbu BCG u pacientů s vysoce rizikovým, neinvazivním karcinomem močového měchýře a u pacientů, kteří nedostávají BCG, používáme alternativní intravezikální chemoterapii,“ uvedl Chan.
Přibližně v říjnu 2018 se o současném nedostatku BCG Live dozvěděl doktor Seth Lerner, FACS, ředitel urologické onkologie a multidisciplinárního programu pro rakovinu močového měchýře na Baylor College of Medicine. Ačkoli on sám problémy se získáním léku BCG Live neměl, uvedl, že téměř všichni ostatní urologové, s nimiž hovoří, se s nedostatkem léku někdy setkali, přičemž někteří jej nemohli získat vůbec.
Lerner doporučil alternativy, které odrážejí řadu doporučení vydaných AUA a BCAN (viz tabulka 2).
„BCG by měl být prioritně určen pro pacienty s vysoce rizikovým onemocněním,“ řekl Lerner pro HemOnc Today. „Pokud nemají přístup k BCG, mohou použít intravezikální chemoterapii – existuje například kombinace léků, kterou používáme s gemcitabinem a docetaxelem.“
Lerner dodal, že v případě nedostatku by BCG Live neměli dostávat pacienti s onemocněním s nízkým rizikem a že pacienti s onemocněním se středním rizikem mohou být léčeni intravezikální chemoterapií s použitím mitomycinu nebo gemcitabinu.
I při dostupnosti alternativ údaje od Ourfaliho a kolegů, publikované v dubnu v časopise European Urology Focus, ukázaly, že nedostatek BCG může mít přímý dopad na výsledky pacientů.
Výzkumníci porovnávali výsledky u 191 pacientů, kteří podstoupili resekci od listopadu 2011 do září 2013, tedy před nedostatkem, a u 211 pacientů resekovaných od října 2013 do prosince 2016, tedy v době nedostatku.
Významně méně pacientů léčených před nedostatkem zaznamenalo recidivu po 24 měsících (16,2 % oproti 46,9 %; RR = 0,7; 95% CI, 0,6-0,82). Také více pacientů léčených během nedostatku podstoupilo cystektomii (7,1 % vs. 1,5 %; RR = 4,52; 95% CI, 1,33-15.39) a měli vyšší náklady na léčbu s finančním dopadem 783 eur na pacienta s novou diagnózou NMIBC během nedostatku.
Jednorázová analýza ukázala, že absolvování celého jednoletého kurzu BCG vedlo k 70% snížení rizika recidivy (OR = 0.3; 95% CI, 0,17-0,53).
Chang uvedl, že ačkoli jsou k dispozici alternativy, často nejsou tak účinné.
„Jednou z alternativ by byla dřívější radikální operace – tedy odstranění močového měchýře, což u některých pacientů může být mnohem více, než ve skutečnosti potřebují,“ řekl. „Může být nejbezpečnější z hlediska vyléčení rakoviny, ale je spojeno se značnou morbiditou a možnými vedlejšími účinky a komplikacemi.“
Porten uvedl, že tráví přibližně 10 až 15 hodin týdně zkoumáním a představováním alternativ k BCG Live pro své pacienty, aby je ujistil, že existuje záložní plán a že mají i jiné možnosti než radikální cystektomii.
„Dokonce i u pacientů s nejvyšším rizikem musíme omezit dávku a frekvenci toho, co jim můžeme podat,“ řekla Portenová.
Mezi alternativy nabízené pacientům v jejím centru patří intravaskulární a dvouagentová chemoterapie. Portenová je popisuje jako rozumné alternativy, které však nebyly testovány prostřednictvím klinických studií tak, jako byl testován BCG Live.
„Tyto alternativy rozhodně velmi pomáhají, ale pro všechny zúčastněné to bylo stresující,“ dodala Portenová.
Jednoduché řešení
Přestože příčiny nedostatku BCG Live jsou multifaktoriální, řešení ukončení krize se zdá být zcela jasné.
„Je to relativně levná léčba rakoviny a není těžké pochopit, proč jsou zásoby omezené,“ uvedla Siefker-Radtke. „Fungujeme v tržním hospodářství. Nejsem ekonom, ale zdá se mi, že si ze svých vysokoškolských hodin ekonomie pamatuji, že zde působí určité tržní síly, které diktují ceny a dostupnost.“
Lerner toto hodnocení zopakoval a řekl, že navzdory snahám o třídění proti nedostatku budou tržní síly působit tak dlouho, dokud bude poptávka převyšovat nabídku léku.
„Problém je v tom, že společnost Merck je jediným dodavatelem BCG pro 70 zemí, takže tento nedostatek způsobuje poptávka,“ řekl. „Za poslední rok nebo dva zvýšili výrobu o 100 %. Zdá se, že … jde o problém nabídky a poptávky.“
„Všichni jsme obhájci pacientů, takže bych rád viděl, kdyby se FDA aktivně snažila o schválení dalších kmenů BCG na tomto trhu,“ dodal.“
Když je pouze jeden výrobce BCG Live a pouze jeden kmen schválený FDA pro léčbu rakoviny močového měchýře, je problém poskytnout lék všem, kteří by z něj měli prospěch,“ řekl Chang.
„Určitě by pomohlo, kdyby existovali další výrobci, kteří by podpořili výrobu, aby se lépe udržovala nabídka a poptávka po BCG.“
Podle Changové dělá AUA „všechno možné“, aby vyvinula tlak na společnost Merck a FDA a aby se zasadila o pacienty s rakovinou močového měchýře.
„Čím více se o tom bude hromadit tisk, který bude říkat, že je to neudržitelná a nepřijatelná situace, tím pravděpodobnější bude, že společnost Merck začne vyrábět více BCG a my budeme mít k dispozici alternativy,“ řekl.“
Finnes souhlasil a řekl, že mít dalšího výrobce BCG Live by pravděpodobně zmírnilo nedostatek kromě toho, že by poskytlo ochranu před budoucími problémy s výrobou.
„S jediným výrobcem, pokud se v jeho výrobním procesu stane něco, co pozdrží šarži, vystavuje to všechny riziku nedostatku, protože není nikdo jiný, kdo by se ujal výroby,“ řekla.
I když má centrum solidní zásoby léků, je moudré se na případný nedostatek připravit, dodala Finnesová.
„Naučila jsem se, že je klíčové být připraven a zajistit, aby se informace o nedostatku léků dostaly k poskytovatelům, aby o nich věděli,“ řekla. „Buďte v kontaktu s těmi, kteří ve vaší instituci provádějí objednávky, a ujistěte se, že máte alternativní akční plán.“
Finnesová pro HemOnc Today uvedla, že klinika Mayo má v současné době na skladě dostatek BCG Live, ale její centrum má připravený plán pro případ, že by se nedostatek objevil.
„Nikdy nevíme, kdy se to stane nám,“ řekla. „Předpokládáme, že pokud se to děje všem ostatním, musíme být připraveni také.“ – Drew Amorosi
Klikněte sem a přečtěte si 
, „Are there feasible alternatives to BCG for effective treatment of bladder cancer?“
Reference:
Ourfali S, et al. Eur Urol Focus. 2019;doi:10.1016/j.euf.2019.04.002.
Další informace:
Betty M. Chan, PharmD, BCOP, je k dispozici na adrese [email protected].
Sam Chang, MD, MBA, je k dispozici na adrese [email protected].
Heidi D. Finnes, PharmD, BCOP, je k dispozici na adrese [email protected].
Seth Lerner, MD, FACS, je k dispozici na adrese [email protected].
Sima P. Porten, MD, MPH, je k dispozici na adrese [email protected].
Arlene O. Siefker-Radtke, MD, je k dispozici na adrese [email protected].
Zveřejnění: Porten uvádí, že ve společnosti Photocure působí jako konzultant. Chan, Chang, Finnes, Lerner a Siefker-Radtke neuvádějí žádné relevantní finanční informace.
Přihlásit se k odběru
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Zpět na Healio
Zpět na Healio
.