Abstrakt

Popisujeme dvě pretermie s invazivní kandidózou refrakterní na léčbu lipozomálním amfotericinem B (AMB) i přes nízké hodnoty MIC (MIC: 0,5 mcg/ml). Krevní kultury obou pacientů byly trvale pozitivní na C. parapsilosis navzdory vysokým terapeutickým dávkám (AMB: 7 mg/kg denně). Po nasazení vorikonazolu byly krevní kultury negativní a oba pacienti byli úspěšně léčeni bez vedlejších účinků. Závěrem lze říci, že ačkoli se nejedná o standardní léčbu u novorozenců, naše omezené zkušenosti s těmito pacienty naznačují, že vorikonazol se zdá být bezpečným antimykotikem, které lze použít u kriticky nemocných nedonošených dětí s přetrvávající fungemií navzdory léčbě AMB.

1. Úvod

Kriticky nemocní novorozenci jsou kandidáty na systémové fungální infekce. I přes podávání amfotericinu B (AMB) je invazivní kandidóza někdy komplikována přetrvávající fungemií a refrakterním invazivním onemocněním . Problém je umocněn rostoucí prevalencí nonalbicans druhů, které jsou často rezistentní k flukonazolu a AMB. Nedávné studie rozšířily naše znalosti o novějších antimykotických látkách, jako jsou triazoly druhé generace a echinokandiny, u starších dětí nám daly možnost rozšířit škálu terapeutických alternativ; o jejich použití u novorozenců je však známo jen málo .

Toto sdělení představuje účinnost vorikonazolu u dvou novorozenců s invazivní kandidózou refrakterní na léčbu AMB.

2. Prezentace případů

Případ 1 byl 570 g vážící nedonošený novorozenec mužského pohlaví narozený ve 24. týdnu těhotenství císařským řezem (C/S) od matky s chorioamnionitidou s Apgar skóre 8, 9 a 9 v 1., 5. a 10. minutě života. Kojenec byl intubován, napojen na mechanickou ventilaci a dostal surfaktant z důvodu syndromu dechové tísně (RDS). V prvních hodinách života byl zaveden pupeční katétr. Byla zahájena systémová antibiotická terapie ampicilinem a gentamicinem, která byla ukončena 7. den života v době extubace.

Osmý postnatální den, protože kultivace krve byla pozitivní na Candida parapsilosis, bylo dítěti nasazeno lipozomální AMB (5,0 mg/kg/den) a pupečníkový katétr byl odstraněn. Navzdory antimykotické léčbě se u pacienta objevila přetrvávající trombocytopenie vyžadující transfuze trombocytů a dávka liposomálního AMB byla zvýšena na 7 mg/kg/den. Sonografické vyšetření srdce, mozku a ledvin a oční vyšetření kojence byly normální. V 10. dni života byla při testu citlivosti na antimykotika zjištěna nízká hladina MIC (MIC: 0,5 mcg/ml) pro AMB. Navzdory vyššímu dávkování AMB a odstranění centrálního žilního katétru zůstaly krevní kultury pozitivní na C. parapsilosis a v tomto okamžiku bylo podávání AMB ukončeno a systémová antimykotická léčba byla změněna na vorikonazol (8 mg/kg/den). Kultivace získané po 48 hodinách prokázaly negativní kultivaci krve/CSF/moče na kandidy. Trombocytopenie se během několika dní zlepšila. Terapie byla ukončena po 4 týdnech bez vedlejších účinků. Sériová ultrazvuková a fundoskopická vyšetření provedená během léčby a před ní byla normální. Kojenec byl v korigovaném věku 36 týdnů závislý na kyslíku. Jeho klinický průběh byl rovněž komplikován osteopenií nedonošených, anémií, apnoí nedonošených a klinickou nozokomiální sepsí. Při screeningu byla zjištěna retinopatie nedonošených (zóna 2, stupeň 2). Funkční testy ledvin a jater byly během terapie v normě. Pacient byl propuštěn 102. den života bez neurologických a retinálních následků. Nyní je mu 1 rok a jeho fyzikální a neurologické vyšetření je v normě.

Případ 2 byl předčasně narozené dítě mužského pohlaví, které se narodilo ve 31. (+1) týdnu těhotenství prostřednictvím emergentní C/S komplikované imunitním hydropsem fetalis a fetální tísní. Jeho porodní hmotnost byla 1750 g a Apgarové skóre bylo 0, 1 a 4 po 1, 5 a 10 minutách. Byla zahájena neodkladná kardiopulmonální resuscitace a na porodním sále byl zaveden silastický pupečníkový žilní katétr. Na porodním sále byla provedena výměna/transfuze s 0 Rh (-) balenými červenými krvinkami a plnou krví.

Těžce edematózní dítě bylo připojeno na mechanickou ventilaci a byly mu podány dvě dávky surfaktantu s odstupem šesti hodin pro RDS. Na rentgenovém snímku hrudníku byly nápadné oboustranné pleurální výpotky, hypoplazie plic a známky zahlcení parenchymu tekutinou. Při echokardiografii byl zjištěn perikardiální výpotek, který neměl vliv na srdeční funkce. Rutinní kultivace tracheálních aspirátů byly v této době negativní. Od narození byl nasazen systémový ampicilin a gentamicin. Okamžitě byla zahájena infuze albuminu a intravenózního imunoglobulinu. K udržení krevního tlaku v normálním rozmezí bylo nutné podávat stále vyšší dávky inotropů. Kojenec měl renální a jaterní dysfunkci a rozvinula se u něj trombocytopenie refrakterní na transfuze trombocytů. Klinický průběh kojence byl komplikován intrakraniálním krvácením 4. stupně. Během prvního týdne života progredovaly známky akutního selhání ledvin (ARF) a přetížení tekutinami nereagovalo na infuzi furosemidu. Po třetí výměnné transfuzi začalo ARF regredovat, výdej moči se postupně zvyšoval a kojenec začal hubnout. Během prvních týdnů kojenec vyžadoval vysoké nastavení konvenční mechanické ventilace.

Pro nezlepšení respiračního stavu a přetrvávající trombocytopenii vyžadující časté transfuze trombocytů byl 8. den empiricky změněn antibiotický režim na cefepim, vankomycin a flukonazol (FCZ). Druhý den bylo hlášeno, že v krevní kultuře byla prokázána C. parapsilosis a FCZ byl změněn na lipozomální AMB (7 mg/kg denně) (MIC 0,5 mcg/ml). Sonografická vyšetření včetně sonografie mozku a břicha a očního vyšetření na možný výsev plísní byla normální. Téhož dne (8. postnatální den) byl dopplerovskou echokardiografií zjištěn infikovaný trombus/vegetace v mitrální chlopni. Vzhledem k nestabilnímu stavu dítěte byl kardiochirurgický zákrok považován za vysoce rizikový a v léčbě bylo pokračováno pouze antimykotiky. Vzhledem k tomu, že vzorky krevních kultur byly opakovaně pozitivní na C. parapsilosis a nedošlo ke snížení vegetací, bylo podávání AMB ukončeno a bylo zahájeno intravenózní podávání vorikonazolu (8 mg/kg/den).

Po 48 hodinách léčby vorikonazolem byly krevní kultury negativní, trombocytopenie se zlepšila a progrese srdečních vegetací se zastavila. Ve 40. dni života byl extubován a enterální výživa byla postupně zvyšována. Jeho klinický průběh byl dále komplikován osteopenií nedonošenosti, sepsí a cholestázou, intrakraniálním krvácením vedoucím k hydrocefalu. Vorikonazol byl po čtyřech týdnech léčby převeden na jeho perorální formu. Pacientka byla propuštěna z nemocnice na perorální terapii vorikonazolem a terapie pokračovala až do jednoho roku věku dítěte. Během celé terapie byly jaterní a renální funkční testy v normě a nebyly zjištěny žádné další nežádoucí účinky. Nyní je mu 1 rok a má středně těžké neurologické následky.

3. Diskuse

Invazivní kandidóza nealbikonovými druhy je nejčastější příčinou úmrtí mezi novorozeneckými infekčními onemocněními a reaguje pouze na agresivní a dlouhodobou antimykotickou léčbu . Amfotericin B nebo jeho lipozomální preparáty zůstávají standardním doporučením . Vzhledem k selhání léčby se v léčbě kandidózy refrakterní na konvenční terapii slibně jeví kombinovaná terapie s novými antimykotiky, jako je kaspofungin a vorikonazol; klinické zkušenosti s těmito novými antimykotiky jsou však v novorozeneckém období omezené . Celik et al. nedávno uvedli, že 12 novorozenců ze 17 s invazivní plísňovou sepsí, u nichž infekce přetrvávala navzdory konvenční léčbě, bylo úspěšně vyléčeno vorikonazolem. Navzdory cholestáze a abnormalitám jaterních funkcí bylo v léčbě pokračováno bez trvalých nežádoucích účinků .

Vzhledem k přetrvávající fungemii zjištěné u našich pacientů byla antimykotická léčba změněna na vorikonazol. Po zahájení léčby vorikonazolem byly krevní kultury sterilní do 48 hodin léčby.

Vorikonazol, triazolové antimykotikum, působí prostřednictvím inhibice biosyntézy houbového ergosterolu . Je fungicidní vůči Aspergillus a účinný vůči všem druhům Candida včetně Candida krusei a Candida glabrata . Je k dispozici v intravenózní i perorální formě.

První největší pediatrickou zprávou o vorikonazolu bylo hodnocení léku u 58 dětí s prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní plísňovou infekcí refrakterní na konvenční léčbu . Walsh a jeho kolegové ve své studii popsali účinnost (45 % kompletních nebo částečných odpovědí na konci léčby) a bezpečnost léku (méně nežádoucích účinků) u dětí . Kazuistiky rovněž dokumentují úspěšnou léčbu invazivní kandidózy novorozenců vorikonazolem podávaným samostatně nebo v kombinaci s jinými antimykotiky u různých stavů včetně meningitidy , endokarditidy , kožní aspergilózy a infekcí krevního řečiště . Turan a kol. uvádějí 6 dětí s velmi nízkou porodní hmotností, u kterých přetrvávala kandidémie navzdory antimykotické léčbě a které byly úspěšně léčeny vorikonazolem.

Všeobecně studie citlivosti ukazují, že většina kmenů je citlivá na AMB, jak se ukázalo v našich případech (MIC 0,5 mcg/ml). Tyto případy odrážejí obtížnost korelace údajů z testů citlivosti in vitro s mikrobiologickým zlepšením navzdory léčbě amfotericinem B. V obou případech musel být AMB změněn na vorikonazol kvůli přetrvávajícím pozitivním krevním kulturám, ačkoli dávka AMB byla zvýšena z 5 na 7 mg/kg/den.

V kombinaci s antimykotiky je k zabránění nebo omezení diseminace nezbytný agresivní chirurgický debridement, excize lokalizované infekce a odstranění infikovaných cizích těles (např. intravenózních katétrů) . Kardiochirurgický zákrok u případu 2 byl považován za vysoce rizikový a rozhodli jsme se ho léčit pouze antimykotiky. Tato léčebná modalita byla v novorozeneckém věku popsána jako úspěšná s podobnou mírou přežití jako v případě kombinované medikamentózní a chirurgické léčby . Intravenózní léčbu jsme používali do doby, než musel být pacient z jiných důvodů v nemocnici, a poté jsme antimykotickou léčbu dokončili perorální terapií vorikonazolem.

Mezi nežádoucí účinky vorikonazolu patří horečka, gastrointestinální příznaky, reverzibilní poruchy zraku, hepatitida, žloutenka a kožní reakce . V našich případech jsme nezaznamenali žádné závažné komplikace, které by bylo možné přičíst vorikonazolu.

Závěrem lze říci, že ačkoli jej nelze doporučit jako standardní léčbu u novorozenců na základě výsledků kazuistik s omezeným počtem pacientů, naše zkušenosti s těmito pacienty naznačují, že vorikonazol se zdá být bezpečným antimykotikem, které lze použít u kriticky nemocných nedonošených dětí s přetrvávající fungemií navzdory léčbě AMB. Navíc má některé výhody, včetně širokého spektra pokrytí bez renálních vedlejších účinků a trombocytopenie a významné cenové výhody oproti lipozomálnímu amfotericinu. Další výhodou je perorální příprava léku pro pacienty, kteří potřebují delší dobu léčby.

Konflikt zájmů

Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikací tohoto článku nedošlo ke střetu zájmů.

.