Mechanistische Überlegungen zu Konjugatimpfstoffen

Das derzeitige Wissen über den Wirkmechanismus von Konjugatimpfstoffen wurde vor kurzem eingehend untersucht (11) und ist in Abb. 1 schematisch zusammengefasst. Kurz gesagt werden Polysaccharide oder Konjugatimpfstoffe nach der Immunisierung von dendritischen Zellen aufgenommen und zu den Lymphknoten transportiert, wo sie, um eine Immunantwort auszulösen, sowohl B- als auch T-Zellen ansprechen und die Bildung von Keimzentren (GCs) auslösen müssen. GCs sind Orte in den Lymphknoten und der Milz, an denen sich reife B-Zellen vermehren, differenzieren und ihre Antikörpergene durch somatische Hypermutation mutieren. Zur Bildung von GCs sind drei Hauptzellen erforderlich: die Polysaccharid-spezifischen B-Zellen, die den Antikörper auf ihrer Oberfläche als Rezeptor exprimieren; die follikulären T-Helferzellen (Tfh), die das auf der Oberfläche der B-Zellen präsentierte Proteinträger-Antigen erkennen; und die follikulären dendritischen Zellen (FDC), die das Antigen enthalten und den B-Zellen präsentieren. Die GC-Reaktion produziert Antikörper mit höherer Affinität und wechselt die Klasse der Antikörper (z. B. von IgM zu IgG) während einer normalen Immunantwort auf eine Infektion oder nach einer Impfung. Diese Vorgänge finden in räumlich getrennten Regionen des GC statt, den so genannten hellen und dunklen Zonen. Die Selektion und Aktivierung der B-Zellen erfolgt in der hellen Zone, während die Vermehrung und Mutation der Antikörpergene in der dunklen Zone stattfindet. Normalerweise binden und extrahieren B-Zellen Proteinantigene aus den FDCs in der hellen Zone und internalisieren dann die Antigene in das Endosom, verarbeiten sie zu kleinen Peptiden und laden die Peptide in den Hohlraum des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC), der das Peptid auf der Oberfläche der B-Zellen freilegt, so dass es vom Rezeptor der Tfh-Zelle erkannt werden kann. Die aktivierte Tfh-Zelle unterstützt dann die B-Zelle durch direkte Zell-Zell-Interaktion und durch Sekretion von Zytokinen. Je stärker die Affinität des BCR für das Antigen ist, desto größer ist die Menge des aufgenommenen Antigens und desto intensiver ist die Unterstützung durch die Tfh-Zellen. Die Tfh-Zellen erkennen auch die Affinität für das in den MHC geladene Antigen, und je höher die Affinität ist, desto intensiver ist die Hilfe für die B-Zellen in der hellen Zone, so dass die ausgewählten B-Zellen mehr Replikationszyklen in der dunklen Zone durchlaufen und eine effizientere Affinitätsreifung erfahren. Nach der Aktivierung gelangen die B-Zellen in die Dunkelzone, wo sie sich schnell vermehren und die aktivierungsinduzierte Cytidindesaminase exprimieren, die die Einführung zufälliger Mutationen in das Ig-Gen auslöst, das für die variable Region des BCR kodiert, wodurch mutierte BCRs entstehen. Mutierte B-Zellen mit funktionsfähigen Rezeptoren kehren in die helle Zone zurück, wo sie Antigen von der Oberfläche der FDCs aufnehmen, das sie verarbeiten und den Tfh-Zellen präsentieren, um den Zyklus der Affinitätsreifung erneut zu starten. B-Zellen in der GC müssen T-Zellen ansprechen, um zu überleben, und sie unterliegen der Apoptose, wenn sie nicht durch Interaktion mit Tfh-Zellen und Antigen positiv selektiert werden.