T-Zellen sind die zirkulierenden Soldaten unseres adaptiven Immunsystems, die sich durch ihre Fähigkeit auszeichnen, die winzigen Unterschiede zwischen Selbst- und Nicht-Selbst-Antigenen zu unterscheiden, die sich typischerweise auf Tumoren finden. T-Zellen sind die primären Angriffspunkte für neuere therapeutische Modalitäten der Immuntherapie wie die Immun-Checkpoint-Blockade und die adoptive T-Zell-Therapie. Während die Checkpoint-Blockade durch die Freisetzung „immunsuppressiver Bremsen“ die „erschöpften“ endogenen T-Zellen verjüngt, um eine wirksame Antitumorreaktion auszulösen, beruht die adoptive T-Zell-Therapie auf der Infusion von gut ausgerüsteten T-Zellen (Supersoldaten), um Tumore zu heilen. Daher ist die Frage, wie man therapeutisch geeignete T-Zellen produziert, um die raue Mikroumgebung des Tumors zu überwinden, der Schlüssel zum klinischen Erfolg.

Durch eine systematische Literaturrecherche und elegant konzipierte Experimente wählten Gurusamy et al. Zellexpansion, gedächtnisähnliche Eigenschaften und geringe Mengen reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und γH2AX (ein Indikator für DNA-Schäden) als wesentliche Merkmale therapeutisch wirksamer Antitumor-T-Zellen. Um diese Phänotypen in T-Zellen anzureichern, verwendeten sie CRISPR-Cas9, um Kinasen mit anhaltender Aktivität stromabwärts der T-Zell-Rezeptor (TCR)-Signalgebung zu löschen. Interessanterweise erwies sich die Deletion der p38α-Kinase unter den 25 angegriffenen Kinasen als die einzige wirksame Modulation, die alle vier Eigenschaften verbesserte. Sie wendeten eine pharmakologische Hemmung von p38α (p38αi) an und stellten fest, dass p38αi die genetische Deletion von p38α in Bezug auf die Verbesserung der oben genannten Phänotypen von T-Zellen, insbesondere bei CD8+ T-Zellen, phänotypisch übertrifft. Schließlich bauten sie p38αi in ihr klinisches Schnell-Expansionsprotokoll für menschliche T-Zellen sowie in die Generierung von Tumorantigen-spezifischen T-Zellen, einschließlich αCD19 CAR-T-Zellen, ein. Ihre Ergebnisse wiesen darauf hin, dass p38αi das Zellüberleben und die mit Gedächtnis-T-Zellen assoziierten Marker erhöht und die Effektorfunktion verbessert. Vor allem aber unterdrückten ex vivo mit p38αi vorkonditionierte T-Zellen nach dem Transfer in tumortragende Mäuse deutlich das Tumorwachstum und verbesserten das Überleben der Mäuse, was den Weg für klinisch relevante Interventionen ebnet.

Trotz dieser aufregenden Ergebnisse sind weitere Informationen erforderlich. In Anbetracht der Tatsache, dass p38α eine Schlüsselkinase ist, die Signale aus der TCR-Stimulation überträgt, die für die T-Zell-Aktivierung und -Funktion wesentlich sind, wäre es interessant zu bestimmen, wie p38αi die T-Zell-Expansion und Effektor-Funktionen antreibt. Zu diesem Zweck sollte die Beteiligung der beiden anderen wichtigen Signalwege, wie PI3K-AKT-mTOR und NF-κB, die der TCR-Signalübertragung nachgeschaltet sind, untersucht werden. Ein besseres Verständnis, warum p38αi bevorzugt CD8+ T-Zellen beeinflusst, könnte wichtige therapeutische Erkenntnisse für die adoptive Immuntherapie liefern.