EINLEITUNG

Die venöse Thromboembolie (VTE) bezieht sich auf Krankheitszustände, zu denen sowohl die tiefe Venenthrombose (TVT) als auch die Lungenembolie (PE) gehören.

Viele klinische Fachgesellschaften haben offizielle Leitlinien für die Diagnose der TVT und für die Diagnose der PE erstellt. Darüber hinaus hat das CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute) eine Leitlinie für den Ausschluss von venösen Thromboembolien erstellt.

Alle Leitlinien stimmen darin überein, dass die VTE-Diagnose auf der Grundlage der Vortestwahrscheinlichkeit und des D-Dimer-Tests bei Patienten mit einer ausreichend niedrigen Wahrscheinlichkeit für eine VTE erfolgen kann:

• Negatives D-Dimer-Ergebnis – Den Patienten ausschließen
• Positives D-Dimer-Ergebnis – Bildgebung zur Bestätigung der Diagnose durchführen

Auch wenn alle internationalen und lokalen Leitlinien zur VTE-Diagnose darin übereinstimmen, dass bei Patienten mit einer ausreichend geringen Vortestwahrscheinlichkeit, D-Dimer-Tests zum Ausschluss einer VTE verwendet werden können und dass Patienten mit einer hohen Vortestwahrscheinlichkeit entweder sofort eine bestätigende Bildgebung erhalten sollten und, falls dies nicht möglich ist, sofort behandelt werden sollten, wird in diesen Leitlinien nicht ausdrücklich erklärt, warum D-Dimer nicht zum Ausschluss einer VTE bei Patienten mit hoher Vortestwahrscheinlichkeit verwendet werden kann.

In diesem Beitrag wird erläutert und grafisch veranschaulicht, warum D-Dimer bei Patienten mit hoher Prätestwahrscheinlichkeit nicht zum Ausschluss einer VTE verwendet werden kann.

Die Prätestwahrscheinlichkeit, auch klinischer Wahrscheinlichkeitsscore genannt, ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person eine bestimmte Krankheit/einen bestimmten Zustand hat, bevor ein Testergebnis vorliegt. Die Vortestwahrscheinlichkeit für große Personengruppen (z. B. die Bevölkerung eines Landes) ist gleich der Prävalenz der Krankheit in dieser Gruppe.

Ein Flussdiagramm des Diagnoseprotokolls kann wie in Abb. 1 aussehen.

ABB. 1: Flussdiagramm für die Diagnose einer tiefen Venenthrombose (TVT) oder einer Lungenembolie (PE)

Die Bestimmung vor dem Test basiert auf klinischen Informationen und Algorithmen. Es gibt verschiedene Scoring-Vorlagen wie den Wells-Score und den Geneva-Score. Die ursprünglichen Scorings umfassten drei Stufen: „geringe“, „mittlere“ oder „hohe“ Wahrscheinlichkeit. Die Einstufungen wurden vereinfacht und umfassen nun zwei Stufen: „

Patienten mit einer Vortestwahrscheinlichkeit von „hoch“, „DVT wahrscheinlich“ oder „PE wahrscheinlich“ sollten entweder sofort eine bestätigende Bildgebung erhalten, und wenn dies nicht möglich ist, sollten sie sofort behandelt werden.

Patienten mit einer Wahrscheinlichkeit von „niedrig“, „moderat“, „DVT unwahrscheinlich“ oder „PE unwahrscheinlich“ werden mit D-Dimer getestet. Ein negatives D-Dimer-Ergebnis bedeutet, dass eine TVT oder PE ausgeschlossen werden kann. Ein positives D-Dimer-Ergebnis bedeutet, dass der Patient sich weiteren bildgebenden Verfahren unterziehen muss, um festzustellen, ob er eine TVT oder PE hat oder nicht. Somit ist der Hauptzweck des D-Dimer-Tests der Ausschluss. Ein Test, der zum Ausschluss verwendet wird, muss einen hohen negativen Vorhersagewert haben, damit wir sicher sein können, dass die Patienten, die wir ausschließen, nicht krank sind.

Einfluss der Vorhersage auf den negativen Vorhersagewert

Der Vorhersagewert eines Tests ist ein Maß für den Prozentsatz der Fälle, in denen der Wert (positiv oder negativ) der wahre Wert ist, d. h. der Prozentsatz aller Patienten mit einem bestimmten Ergebnis.D. h. der Prozentsatz aller mit einem positiven Test, die tatsächlich krank sind, ist der positive prädiktive Wert (PPV) und der Prozentsatz aller mit einem negativen Test, die nicht krank sind, ist der negative prädiktive Wert (NPV).

Die prädiktiven Werte hängen von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Aber auch die Prävalenz, d.h. der Anteil der Erkrankten in der getesteten Population, hat einen starken Einfluss auf die Vorhersagewerte.

ABBILD 2: Prädiktive Werte in Abhängigkeit von der Prävalenz. Test-Sensitivität = 90 %, Spezifität = 90 %.

Wie in Abb. 2 zu sehen ist, nimmt der NPV mit zunehmender Prävalenz der Krankheit ab und der PPV mit zunehmender Prävalenz der Krankheit zu. Um zu verstehen, warum das so ist, betrachten wir zwei Populationen:

• In der Population ist niemand krank (Prävalenz = 0 %). Wenn es in einer Population nur gesunde Personen gibt, ist jedes negative Ergebnis ein richtig-negatives Ergebnis und der NPV beträgt 100 %.
  Jedes positive Ergebnis ist ein falsch-positives Ergebnis und der PPV beträgt 0 %.

• Alle Menschen in einer Population sind krank (Prävalenz = 100 %). Wenn es in einer Population nur kranke Personen gibt, ist jedes negative Ergebnis ein falsch-negatives Ergebnis und der NPV ist 0 %.
  Jedes positive Ergebnis ist ein richtig-positives Ergebnis und der PPV ist 100 %.

Wir sehen also, dass die Prävalenz der Krankheit den PPV beeinflusst, indem sie die wahr-positiven und die falsch-positiven Raten beeinflusst, und den NPV, indem sie die wahr-negativen und die falsch-negativen Raten beeinflusst.

Da der negative prädiktive Wert das Hauptanliegen eines D-Dimer-Tests ist, werde ich mich im Folgenden darauf konzentrieren.

Warum sollten D-Dimer-Tests nur bei Patienten mit geringer/schwacher/unwahrscheinlicher PRETEST-Wahrscheinlichkeit eingesetzt werden

Die Sensitivität des Tests hat einen starken Einfluss auf den negativen prädiktiven Wert. Denn eine Senkung der Sensitivität bedeutet vor allem eine Erhöhung der Anzahl der falsch-negativen Ergebnisse; siehe Abb. 3.

ABB. 3: Einfluss der Sensitivität auf den negativen prädiktiven Wert. Assay-Spezifität = 50 %.

Der Einfluss der Spezifität auf den negativen prädiktiven Wert ist minimal, da eine Senkung der Spezifität vor allem eine Erhöhung der Anzahl der falsch-positiven Ergebnisse bedeutet; siehe Abb. 4.

Abb. 4: Einfluss der Spezifität auf den negativen prädiktiven Wert. Assay-Sensitivität = 95 %.

In den Leitlinien zur Diagnose der TVT und PE werden die D-Dimer-Assays, die zur Diagnose verwendet werden können, in folgende Gruppen eingeteilt:

• Hochsensitive Assays. Diagnostische Sensitivität ≥ 95 %.
  Kann zum Ausschluss einer TVT oder PE bei Patienten mit entweder „niedriger“, „moderater“, „DVT unwahrscheinlich“ oder „PE unwahrscheinlich“ Vortestwahrscheinlichkeit verwendet werden.

• Mäßig empfindliche Assays. Diagnostische Sensitivität Kann zum Ausschluss einer TVT oder PE bei Patienten mit einer Vortestwahrscheinlichkeit von „niedrig“, „DVT unwahrscheinlich“ oder „PE unwahrscheinlich“ verwendet werden.

D-Dimer-Assays für die Ganzblutagglutination am Point-of-Care haben bekanntermaßen eine Sensitivität von ~85 %, während ELISA-Assays eine Sensitivität von ~95 % haben. Die Spezifität der D-Dimer-Tests ist sehr unterschiedlich, liegt aber typischerweise im Bereich von 30-70 %. Daher basiert das Folgende auf einem Vergleich des Kapitalwerts als Funktion der Prävalenz für zwei hypothetische Assays, die wir Assay95 und Assay85 nennen werden:

• Assay95
  • Sensitivität 95 % (die untere Sensitivitätsgrenze in der Gruppe der hochsensitiven DDimer-Assays)
  • Spezifität 50 %
• Assay85
  • Empfindlichkeit 85 % (eine typische Empfindlichkeit in der Gruppe der D-Dimer-Assays mit mittlerer Empfindlichkeit)
  • Spezifität 50 %.

Warum sollten D-Dimer-Tests nun nicht zum Ausschluss einer venösen Thromboembolie bei Patienten mit „hoher“ Vortestwahrscheinlichkeit verwendet werden? Um das zu verstehen, müssen wir uns klar machen, was ein negativer prädiktiver Wert aussagt.

Wenn der NPV 95 % beträgt, wissen wir, dass in 95 % der Fälle, in denen wir ein negatives Ergebnis haben, der Patient nicht krank ist. Dann wissen wir auch, dass in 5 % der Fälle, in denen wir ein negatives Ergebnis haben, der Patient tatsächlich krank ist.

Wenn wir alle mit einem negativen Ergebnis entlassen und der NPV 95 % beträgt, dann werden 5 % derjenigen, die wir aufgrund eines negativen Ergebnisses entlassen, krank sein. In unserem Fall, in dem wir über Patienten mit Verdacht auf venöse Thromboembolien sprechen, können die Folgen einer Fehldiagnose schwerwiegend sein und eine tödliche Lungenembolie einschließen.

Was ist ein akzeptabler NPV? Vorzugsweise sollte er 100 % betragen, aber das ist nicht immer möglich. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) verlangt unterschiedliche Freigabestufen für D-Dimer-Tests, je nachdem, ob die Behauptung für die „Unterstützung der Diagnose von VTE“ oder für den „Ausschluss von VTE“ gilt.

In Bezug auf den NPV ist die Anforderung der FDA jedoch für beide Behauptungen die gleiche: NPV ≥ 97 %. Wenn diese Anforderung erfüllt ist, werden 3 % oder weniger derjenigen, die aufgrund eines negativen D-Dimer-Ergebnisses entlassen werden, krank sein.

Die Leitlinie für die Diagnose von DVT des American College of Chest Physicians schätzt, dass die Prävalenz von DVT in der Gruppe mit „niedriger“ Prätest-Wahrscheinlichkeit ~5,0 %, in der Gruppe mit „moderater“ Prätest-Wahrscheinlichkeit ~17 % und in der Gruppe mit „hoher“ Prätest-Wahrscheinlichkeit ~53 % beträgt.

Das spanische nationale Konsensusdokument zur Diagnose, Risikostratifizierung und Behandlung von Patienten mit Lungenembolie schätzt, dass die Prävalenz der PE in der Gruppe mit „niedriger“ Prätestwahrscheinlichkeit ~10 %, in der Gruppe mit „moderater“ Prätestwahrscheinlichkeit ~25 % und in der Gruppe mit „hoher“ Prätestwahrscheinlichkeit >60 % beträgt.

Die Prävalenz für die „DVT unwahrscheinlich“-Vortestwahrscheinlichkeit liegt bei ~6 % und die Prävalenz für die „PE unwahrscheinlich“-Vortestwahrscheinlichkeit bei ~12 % .

Das bedeutet, dass die NPVs für die Gruppen mit „unwahrscheinlicher“ Vortestwahrscheinlichkeit den NPVs für die entsprechenden Gruppen mit „niedriger“ Vortestwahrscheinlichkeit (Prävalenz ~5 % bzw. ~10 %) recht ähnlich sind und sie daher nicht gesondert behandelt werden.

Wenn die geschätzte Prävalenz zur Berechnung der NPVs für unsere beiden hypothetischen D-Dimer-Tests verwendet wird, erhalten wir die in Tabelle I aufgeführten NPVs.

Wenn wir die Werte mit der FDA-Anforderung eines NPV ≥ 97 % vergleichen, können wir sehen, dass diese Anforderung nur für Assay95 für die Gruppen mit „niedriger“ und „moderater“ Testwahrscheinlichkeit erfüllt wird. Für Assay85 ist sie nur für die Gruppen mit „niedriger“ Vorhersagewahrscheinlichkeit erfüllt.

Keiner der Assays hat einen ausreichend hohen NPV, um für den Ausschluss in den Gruppen mit „hoher“ Vorhersagewahrscheinlichkeit verwendet zu werden. Würden sie für die Gruppen mit „hoher“ Prätestwahrscheinlichkeit verwendet, wäre der schlimmste Fall die Verwendung von Assay85 zum Ausschluss von PE-Patienten mit „hoher“ Prätestwahrscheinlichkeit. In diesem Fall wären 31 % der ausgeschlossenen Patienten tatsächlich krank und hätten ein hohes Risiko für eine tödliche PE. Das liegt daran, dass der NPV 69 % beträgt.

Das bedeutet, dass, wenn wir Patienten mit einem negativen D-Dimer-Ergebnis entlassen, 69 % von ihnen nicht krank sein werden, aber die verbleibenden 31 % von ihnen werden krank sein.

			Vortestwahrscheinlichkeit
Krankheitszustand	Assay	Sensitivität*	„Niedrig“	„Mäßig“	„Hoch“
			Negativer prädiktiver Wert, %
DVT	Assay95	95 %	100	98	90
	Assay85	85 %	98	94	75
PE	Assay95	95 %	99	97	87
	Assay85	85 %	97	91	69

TABELLE I: Negative prädiktive Werte für verschiedene Vortest-Wahrscheinlichkeitsgruppen und für DVT und PE
*Spezifität = 50 %

Die Daten aus Tabelle I sind in Abb. 5 und Abb. 6 grafisch dargestellt; siehe unten.

ABB. 5: Negative prädiktive Werte als Funktion der Prävalenz. Prävalenz der TVT für die Gruppen mit „niedriger“, „mittlerer“ und „hoher“ Vortestwahrscheinlichkeit.

Abb. 6: Negative prädiktive Werte als Funktion der Prävalenz. Darstellung der Prävalenz von PE für Gruppen mit „niedriger“, „mittlerer“ und „hoher“ Vortestwahrscheinlichkeit.

Aus Abb. 5 und Abb. 6 ist ersichtlich, dass der Assay 6 ist ersichtlich, dass der Assay85 mit der niedrigsten Sensitivität nur in Populationen mit einer sehr niedrigen Prävalenz von TVT oder PE verwendet werden kann, was der Prävalenz in den Gruppen mit „niedriger“ Prätestwahrscheinlichkeit entspricht, während der Assay95 mit der hohen Sensitivität in einem breiteren Prävalenzbereich verwendet werden kann, was der Prävalenz in den Gruppen mit „niedriger“ und „mittlerer“ Prätestwahrscheinlichkeit entspricht.