Einleitung

Die Behandlung des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (DTC) basiert auf einer Trias, die aus einer totalen Thyreoidektomie, der Ablation von Schilddrüsenresten mit 131I und der Behandlung mit hohen Thyroxindosen besteht. Die letztgenannte Strategie wird in der Regel als „Suppressivbehandlung“ (ST) bezeichnet und wurde vor mehr als 75 Jahren1 vorgeschlagen, als gezeigt wurde, dass die Verabreichung von Schilddrüsenextrakten den Verlauf von DTC-Metastasen verbessern kann. TSH ist der wichtigste Faktor für das Wachstum und die Differenzierung von Schilddrüsenzellen. Der trophische Effekt wird bei DTC aufrechterhalten, und die Hemmung mit hohen Thyroxindosen hilft daher, die Ausbreitung von Restkrebszellen zu verhindern, die nach der Operation und der Ablation nicht abgetötet wurden.

Dieses Postulat wurde jedoch kürzlich in Frage gestellt, nachdem die vorherrschende Rolle von TSH als Element der Zellproliferation, insbesondere in neoplastischen Zellen, in Frage gestellt wurde.2,3 Andererseits haben sich aufgrund der Fortschritte, die in den letzten zehn Jahren in unserem Verständnis der molekularen Grundlagen der Tumorentstehung erzielt wurden, neue Fragen zur optimalen Behandlung von DTC ergeben. Eine dieser Fragen bezieht sich auf ST und die Möglichkeit, dass diese Behandlung, abgesehen von ihren bekannten Nebenwirkungen, die Proliferation von DTC selbst oder von Zweittumoren fördern kann. Ziel dieser Studie war es, den aktuellen Stand der ST auf der Grundlage dieser Erkenntnisse zu überprüfen.

Eine schwache wissenschaftliche Grundlage

Seit ihrer schrittweisen Einführung hat sich die ST weithin durchgesetzt und ist Teil aller Behandlungsprotokolle für DTC. Die wissenschaftlichen Belege für ihre Wirksamkeit sind jedoch begrenzt, und es gibt nicht viele Studien, die ihren klinischen Einsatz unterstützen.

Im Jahr 2002 veröffentlichten McGriff et al.4 die erste und bisher einzige Metaanalyse zu diesem Thema. Diese Autoren analysierten nur die 10 Artikel, die sie für die Studie für geeignet hielten und die ansonsten nicht frei von erheblichen methodischen Einschränkungen waren. So stammten drei von ihnen aus derselben Forschungsgruppe, so dass Patienten mehrfach eingeschlossen werden konnten.5-7 Gleiches galt für zwei weitere Studien.8,9 Andererseits wurden in dem Artikel von Young et al.9 nur follikuläre Karzinome (FTC) und in dem von Sanders und Rossi7 nur versteckte Karzinome, d.h. solche, die im metastasierten Stadium diagnostiziert wurden, analysiert. Außerdem umfassten die berichteten Serien recht alte DTC-Fälle. So endete die Studie von Wanebo et al.10 im Jahr 1976, die Studie von Cady et al.5 umfasste Patienten, die zwischen 1931 und 1970 wegen DTC behandelt wurden, die Studie von Sanders und Rossi7 analysierte eine Patientengruppe, die zwischen 1940 und 1990 beobachtet wurde, und die viel zitierte Serie von Mazzaferri und Jhiang8 berichtete über Fälle aus den Jahren 1950 bis 1993. Es liegt auf der Hand, dass die bei diesen Patienten angewandten diagnostischen und therapeutischen Verfahren nicht auf die heutige Zeit extrapoliert werden können. Schließlich war auch die Zahl der Fälle in den verschiedenen Serien gering. Sanders und Rossi7 berichteten über 92 Patienten, und die Studie von Pujol et al.11 , eine der am häufigsten zitierten Studien zum Nachweis der Wirksamkeit der ST, basierte auf 121 Probanden. Auf der Grundlage der Merkmale all dieser Studien kam die Meta-Analyse von McGriff et al.4 jedoch zu dem Schluss, dass die Behandlung mit hohen Thyroxindosen zwar wirksam ist, aber für die Verbesserung der Überlebenschancen von Patienten mit DTC nur von geringer Bedeutung ist.

Einige der in die Meta-Analyse einbezogenen Studien stellten fest, dass ST unter bestimmten Umständen wirksam ist. Cooper et al.12 schlugen vor, die TSH-Hemmung nur bei Patienten einzusetzen, die als Hochrisikopatienten eingestuft werden. Die Patientenselektion und die Erkenntnis, dass der weit verbreitete Einsatz von ST überdacht werden sollte, gewannen nach der Überprüfung durch McGriff et al. an Bedeutung. So wurde in einer Studie von Jonklaas et al.13 aus dem Jahr 2006 die Wirksamkeit dieses Therapieansatzes stratifiziert. Die Autoren stellten fest, dass im Stadium I die Überlebensrate nicht mit dem Ausmaß der TSH-Suppression zusammenhing. Im Stadium II wurde ein direkter Zusammenhang bei TSH-Werten von über 3mU/L festgestellt. In den Stadien III und IV wurde eine klare Korrelation zwischen ST und Überleben festgestellt. Darüber hinaus definierten Hovens et al.14 vor kurzem einen TSH-Wert von etwa 2 mU/L als Grenzwert für die beste Unterscheidung des Risikos eines Krankheitsrückfalls. All dies führte dazu, dass ein ST-Algorithmus vorgeschlagen wurde, der rationeller und an die Merkmale jedes einzelnen Patienten angepasst ist.15 Dieser neue Ansatz fand Eingang in einige Leitlinien und praktische Empfehlungen.16,17

Die einzige bisher durchgeführte randomisierte, prospektive Studie, die die Wirksamkeit von ST bewertet, wurde kürzlich veröffentlicht. Sugitani und Fujimoto18 teilten mehr als 400 Patienten, die sich einer DTC-Operation unterzogen, randomisiert in zwei Gruppen ein. Die erste Gruppe wurde mit Thyroxin behandelt, um eine TSH-Suppression zu erreichen, während die Patienten der zweiten Gruppe behandelt wurden, um das TSH im Normalbereich zu halten. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7 Jahren fanden die Autoren keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf die krankheitsfreie Zeit, den Rückfall, die Zeit des Rückfalls, die Fernmetastasen, die Gesamtmortalität oder die spezifische Mortalität.

Eine Strategie nicht ohne Risiko

Zu den schwachen wissenschaftlichen Beweisen für die tatsächliche Wirksamkeit der ST muss hinzugefügt werden, dass sie nicht frei von Nebenwirkungen ist. Es gibt mehrere Berichte, die sich mit diesem Aspekt befassen, darunter die ausgezeichnete Übersicht von Reverter und Colomé19 , die kürzlich in dieser Zeitschrift veröffentlicht wurde. Die wichtigsten schädlichen Auswirkungen der ST sind die, die sich aus der subklinischen Hyperthyreose ergeben, die bei den Patienten chronisch induziert wird und häufig zu einer echten, symptomatischen klinischen Hyperthyreose führt.

Schilddrüsenhormone und Krebs

Die Existenz eines direkten Zusammenhangs zwischen Schilddrüsenhormonen (TH) und Krebs wurde bereits vor mehr als einem Jahrhundert vermutet.20 In verschiedenen Studien wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Hormonspiegel und dem Auftreten verschiedener Neoplasien, einschließlich Nieren-, Bauchspeicheldrüsen-, Eierstock- und Brusttumoren, festgestellt.21 1984 berichteten Brinton et al.22 , dass das Brustkrebsrisiko um mehr als das Zehnfache anstieg, wenn bei Frauen mit Schilddrüsenunterfunktion eine Ersatztherapie mit THs begonnen wurde. Eine groß angelegte epidemiologische Studie, die in Norwegen an mehr als 29.000 Personen durchgeführt wurde, die neun Jahre lang beobachtet wurden, zeigte, dass TSH-Werte unter 0,5 mU/L mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden waren (Hazard Ratio, 1,34; Konfidenzintervall, 1,06-1,69).23 Am häufigsten traten bösartige Lungen- und Prostatatumore auf. Im Gegensatz dazu erhöhten Werte, die mit einer Hypothyreose übereinstimmen, nicht die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Tumoren.23 In diesem Zusammenhang deuten neuere Studien darauf hin, dass eine Hypothyreose die Wirksamkeit von Krebsbehandlungen verbessern kann.21 Insbesondere wurde bei Patienten mit Nierenkrebs, die nach der Verabreichung von Sunitinib und Sorafenib eine Hypothyreose aufweisen, über eine längere progressionsfreie Zeit berichtet.24,25 Dies hat zu der Annahme geführt, dass THs sowohl bei der Tumorproliferation als auch bei der Angiogenese eine Rolle spielen. Die pathophysiologische Grundlage dieser Wirkungen wird jedoch möglicherweise erst in einigen Jahren geklärt sein.

Ein neues Paradigma für die Wirkung von Schilddrüsenhormonen

Integrine sind eine Gruppe von integralen Membran-Heterodimeren, die mit verschiedenen extrazellulären Proteinen, Wachstumsfaktoren und bestimmten Hormonen interagieren können, um intrazelluläre Reaktionen hervorzurufen. Bislang wurden mehr als 20 verschiedene Integrine beschrieben, die sich aus der Kombination verschiedener Untertypen der beiden Untereinheiten (Alpha und Beta) ergeben, die sie bilden. Im Jahr 2005 berichteten Bergh et al.26 , dass das als αVβ3 bekannte Integrin eine spezifische Stelle aufweist, die als HT-Rezeptor fungiert. Dies änderte das traditionelle Konzept, dass HTs und insbesondere Triiodthyronin (T3) nur über nukleare Rezeptoren (TRs) wirken. Andererseits hatten verschiedene Studien bereits gezeigt, dass einige TH-Wirkungen nicht durch TRs vermittelt werden. Daher wurden Wirkungen, die auf die Interaktion mit herkömmlichen Rezeptoren zurückzuführen waren, als „genomische Wirkungen“ und alle anderen Wirkungen als „nicht-genomische Wirkungen“ bezeichnet27. Studien, die auf die Entdeckung von Bergh et al.26 bestätigten die Hypothese, dass die nicht-genomischen Wirkungen auf die Interaktion der TH mit ihrem Oberflächenrezeptor, dem Integrin αVβ3, zurückzuführen sind.28 Es sei darauf hingewiesen, dass dieses Integrin einen spezifischen Locus für T3 und einen anderen Locus für Tetrajodthyronin (T4) hat.

Integrin αVβ3 wird in Endothel- und glatten Muskelzellen exprimiert, zeigt aber eine besonders starke Expression in der Zellmembran zahlreicher Tumore, einschließlich Brust-, Prostata- und Lebertumoren. Die Studie von Bergh et al.26 legt nahe, dass die Integrin-Aktivierung durch THs für die angiogenesefördernde Wirkung von THs verantwortlich ist und dass der T4-αVβ3-Komplex durch die Aktivierung des von der mitogen-aktivierten Proteinkinase (oder MAPK-Weg) abhängigen Signalwegs wirkt. Andere Studien haben diese Hypothese gestützt, und der Zusammenhang zwischen Krebs und THs, der vor mehr als einem Jahrhundert erstmals vermutet wurde, wird heute auf die Aktivierung des αVβ3-Rezeptors zurückgeführt.29,30 Darüber hinaus wurde vor kurzem festgestellt, dass T4 bei diesem Phänomen eine entscheidende Rolle spielt.

Auswirkungen auf Schilddrüsenkrebs

Wie bereits erwähnt, können THs einerseits eine stimulierende Rolle bei der Krebsprogression spielen, aber es gibt auch Hinweise darauf, dass der pathophysiologische Mechanismus in der Aktivierung des MAPK-Signalwegs besteht, einem Schlüsselweg für die Zelldifferenzierung und -proliferation, der sich als entscheidend für die Entwicklung des papillären Schilddrüsenkarzinoms (PTC) erwiesen hat.31 All diese Daten haben dazu geführt, dass die Auswirkungen von ST im Behandlungsschema für DTC in Betracht gezogen werden, und haben eine potenzielle neue, unbekannte negative Auswirkung von ST nahegelegt: die Möglichkeit, dass ST entweder mit der Entwicklung von DTC oder mit dem Auftreten eines zweiten Tumors zusammenhängt. Diesbezüglich liegen nur wenige experimentelle Daten vor.

Hoffmann et al.32 zeigten 2005, dass normales Schilddrüsengewebe αVβ3 exprimiert und dass verschiedene DTC-Zelllinien unterschiedliche Integrin-Expressionsmuster aufweisen. Darüber hinaus haben Illario et al.33 gezeigt, dass der T4-αVβ3-Komplex auch den MAPK-Signalweg in Schilddrüsenzellen aktiviert. Kürzlich berichteten Yalcin et al.34 , dass die Blockade von T4-αVβ3 in einem experimentellen Modell des follikulären Karzinoms zu einer Verringerung sowohl der angiogenen Kapazität als auch der Tumormasse führte. In einem interessanten Artikel stellten Lin et al.35 fest, dass die Aktivierung von T4-αVβ3 bei physiologischen T4-Spiegeln einen proliferativen Stimulus und eine verringerte apoptotische Kapazität in PTC- und FTC-Zellkulturen bewirkt. In ihren Schlussfolgerungen postulierten die Autoren, dass ST bei einigen Patienten eine stimulierende Wirkung auf das Resttumorwachstum haben kann, selbst wenn kein TSH vorhanden ist.

TSH-suppressive Therapie und Zweittumore

Patienten mit DTC haben ein höheres Risiko als die Allgemeinbevölkerung, einen zweiten Primärtumor (SPT) zu entwickeln. Studien der letzten Jahrzehnte, darunter drei große epidemiologische Studien36-38 und eine Meta-Analyse39 , bestätigen ein um 5-31 % höheres Risiko für SPT als erwartet. Einer der Gründe für diesen Anstieg ist die karzinogene Wirkung der 131I-Ablationstherapie.40 De Vathaire et al.41 berichteten, dass der Anstieg des Auftretens von Dickdarmkrebs mit der Gesamtdosis des verabreichten 131I zusammenhängt. In jüngerer Zeit schätzten Fallahi et al.42, dass eine kumulative Gesamtdosis von mehr als 40 GBq (1,08 Ci) mit einem signifikanten Anstieg der SPTs verbunden war. Ronckers et al.37 führten eine Studie durch, die sich auf die Patientenkohorte des US-amerikanischen Surveillance, Epidemiology, and End-results (SEER)-Programms stützte. Die Autoren analysierten die Inzidenz einer Untergruppe von Tumoren in Geweben mit höherer Exposition gegenüber dem Radioisotop. Dazu gehörten Tumoren der Speicheldrüsen, des Magens, des Dünndarms und der Harnblase sowie Leukämien. Das Risiko, an einigen dieser Tumoren zu erkranken, war bei Patienten mit DTC, die 131I erhalten hatten, um das Zweifache höher als bei denen, die keine Ablationstherapie erhielten.

Andere Autoren fanden jedoch keinen Zusammenhang zwischen SPT und 131I-Behandlung. Bhattacharyya und Chien43 verglichen zwei Patientengruppen mit DTC in Abhängigkeit davon, ob sie eine Isotopenbehandlung erhalten hatten oder nicht, und stellten fest, dass STP bei 6,7 % der unbehandelten und 4,8 % der behandelten Patienten auftrat. Auch Berthe et al.44 und Verkooijen et al.45 stellten keinen Einfluss der Art der Behandlung fest. Diese Tatsache in Verbindung mit dem Nachweis, dass die umgekehrte Beziehung ebenfalls signifikant ist37,38,46 (Patienten mit extrathyreoidalen Neoplasmen, die später ein DTC entwickeln), hat dazu geführt, dass andere Hypothesen in Betracht gezogen wurden. So wurde vorgeschlagen, dass ein Patient gemeinsame Risikofaktoren für das Auftreten verschiedener Tumoren haben könnte, wie z. B. bestimmte Umweltbedingungen oder eine genetische Veranlagung.45,47

In keiner veröffentlichten Studie wurde die mögliche Rolle von ST für das Risiko von SPT untersucht. Obwohl dies völlig spekulativ ist, ist es interessant festzustellen, dass in den meisten Serien die häufigsten SPTs Brust-, Nieren- und Prostatatumore sind, die auch am häufigsten in die Assoziation zwischen THs und Krebs involviert sind.

TSH und differenziertes Schilddrüsenkarzinom

Die Rolle von THs und TSH bei DTC scheint noch komplexer zu sein. Obwohl, wie bereits erwähnt, in der epidemiologischen norwegischen Studie von Hellevik et al.23 TSH-Werte unter 0,5 mU/L mit einem hohen Risiko für verschiedene Tumoren in Verbindung gebracht wurden, gibt es einige Hinweise darauf, dass bei DTC das Gegenteil der Fall ist, d. h. es scheint eine direkte Beziehung zwischen TSH-Werten und dem Risiko für Schilddrüsenkrebs zu bestehen. Boelaert et al.48 berichteten 2006, dass die Serum-TSH-Werte ein unabhängiger Prädiktor für Malignität sind. Andere Studien haben in der Folge gezeigt, dass die TSH-Werte vor der Operation ein Risikomarker für Schilddrüsenkrebs bei knotigen Schilddrüsenerkrankungen (TND) sind.49,50 Jin et al.51 fanden heraus, dass bei TND-Patienten TSH-Werte unter 0,9 mU/L mit einer 10-prozentigen Wahrscheinlichkeit für ein Schilddrüsenkarzinom verbunden waren, dass das Risiko jedoch bei TSH-Werten über 5,5 mU/L auf 65 % anstieg. Darüber hinaus steht ein erhöhter TSH-Wert auch im Zusammenhang mit DTC, das in fortgeschritteneren Stadien diagnostiziert wird oder aggressiver ist.49,52 Unsere Arbeitsgruppe berichtete kürzlich über ein Malignitätsrisiko von 12 % bei Patienten mit TND und subklinischer Hyperthyreose, das auf 20,5 % anstieg, wenn der TSH-Wert innerhalb der normalen Grenzen lag, und auf 42 % bei Patienten mit subklinischer Hypothyreose.53 Die TSH-Werte korrelierten wiederum mit der Tumorgröße, so dass die mittleren Werte 1,36±1,62mU/L bei TND ohne DTC, 1,71±1,52mU/L bei Patienten mit einer endgültigen DTC-Diagnose von weniger als 1cm Größe (Mikrokarzinom) und 2,42±2,5mU/L bei größeren DTCs betrugen.

Schlussfolgerungen

ST ist normalerweise Teil des Behandlungsschemas für DTC. Die Möglichkeit, dass eine subklinische Hyperthyreose in Verbindung mit ST zu Nebenwirkungen, insbesondere auf kardiovaskulärer und knöcherner Ebene, führen könnte, wird schon seit einiger Zeit in Betracht gezogen. In jüngerer Zeit wurde festgestellt, dass die proliferations- und angiogenesefördernden Wirkungen von THs auf die Interaktion des Hormons mit Integrin αVβ3 zurückzuführen sind. Der Einfluss dieser Wirkung auf ST sowohl auf den Verlauf der DCT als auch auf das Auftreten von Zweittumoren ist derzeit unbekannt. Andererseits korrelieren niedrige TSH-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für extrathyreoidale Tumoren, scheinen aber das Risiko für DTC bei TND zu verringern.

DTC wurde traditionell als eine Gruppe von TSH-abhängigen Tumoren betrachtet, und die TSH-Hemmung durch ST wurde daher als wirksame Maßnahme angesehen. Allerdings wurde weder die Möglichkeit, dass DTC TH-abhängig ist, noch die direkte Wirkung von THs auf den Tumorverlauf jemals in Betracht gezogen. In Zukunft müssen wir herausfinden, welche Tumoren eher TSH-abhängig sind und bei welchen die Abhängigkeit von THs überwiegt. Dieser Ansatz könnte es uns möglicherweise ermöglichen, Fälle zu verstehen, die nicht auf die Standardbehandlung ansprechen, oder zu verstehen, warum ST keine universelle Wirksamkeit gezeigt hat. Ziel sollte es sein, die spezifische Rolle von TSH und THs bei der Entstehung und Entwicklung von DTC zu bestimmen und die am besten geeignete Behandlung bei gleichzeitiger Minimierung etwaiger unerwünschter Wirkungen individuell zu optimieren.

Interessenkonflikte

Der Autor erklärt, dass er keine Interessenkonflikte hat.