Cancer Network sprach mit Rahul Aggarwal, MD, einem Assistenzprofessor für Medizin in der Abteilung für Hämatologie und Onkologie an der University of California San Francisco. Dr. Aggarwal ist auf die Entwicklung neuer therapeutischer und bildgebender Strategien für Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs spezialisiert. Er und seine Kollegen haben kürzlich eine Studie veröffentlicht, die zeigt, dass kleinzelliger neuroendokriner Prostatakrebs – eine tödliche Form von fortgeschrittenem Prostatakrebs – häufiger vorkommt als bisher angenommen. Die Studie wurde im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht.

Interview von Anna Azvolinsky

Cancer Network: Was war vor Ihrer Studie über die Epidemiologie des Prostatakrebses im Zusammenhang mit Ihrer Forschung bekannt? Wie häufig wird Prostatakrebs im frühen und fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, und auch die kleinzelligen neuroendokrinen Prostatakarzinome, die Sie in Ihrer Arbeit untersucht haben?

Dr. Aggarwal: Vielen Dank für die Frage und für die Gelegenheit, unsere Studie zu diskutieren. Wir sind generell der Meinung, dass die zuvor beschriebene Form des kleinzelligen neuroendokrinen Karzinoms, also der Typ, der zum Zeitpunkt der Diagnose vorhanden ist (was wir als de novo neuroendokrinen Prostatakrebs bezeichnen würden), eine recht seltene Entität ist. Es gibt mehrere frühere Veröffentlichungen, die über eine Inzidenz von weniger als 1 % berichten, also eine recht kleine Zahl von Prostatakrebspatienten.

Wir haben in unserer Studie festgestellt, dass bei Patienten, bei denen bereits ein Prostata-Adenokarzinom (der häufigste Prostatakrebs) diagnostiziert wurde und die anschließend mit einer Reihe von Hormontherapien (einer Standardbehandlung für Prostatakrebs) behandelt werden, der Krebs gegen diese Hormontherapien resistent wird und sich auf andere Teile des Körpers ausbreitet – am häufigsten auf die Knochen oder Lymphknoten. Wenn wir Tumore biopsieren, die sich an diesen neuen Orten befinden, sehen wir eine viel höhere Inzidenz von kleinzelligem neuroendokrinen Prostatakrebs. In unserer Veröffentlichung in JCO berichten wir von einer Inzidenz von 17 %. Wenn man das mit den weniger als 1 % der Fälle vergleicht, die man zum Zeitpunkt der Diagnose sieht, wird deutlich, dass das behandlungsassoziierte oder behandlungsbedingte kleinzellige neuroendokrine Prostatakarzinom viel häufiger vorkommt als bisher angenommen.

Cancer Network: Was hat Sie und Ihre Kollegen dazu veranlasst, zunächst die Häufigkeit dieses vermeintlich seltenen kleinzelligen neuroendokrinen Prostatakrebses bei denjenigen zu untersuchen, bei denen Prostatakrebs diagnostiziert und behandelt wurde?

Dr. Aggarwal: Das ist interessant, denn diese ursprüngliche Studie war nicht unbedingt darauf ausgerichtet, nur kleinzelligen neuroendokrinen Prostatakrebs zu untersuchen. Es ging wirklich darum, jeden Patienten mit einem zugänglichen metastasierenden Tumor, der hormonresistent war, zu biopsieren und die Mechanismen der Resistenz zu verstehen: Wie wird Prostatakrebs resistent gegen eine Hormontherapie, und was sind die nächsten therapeutischen Ziele, die wir mit diesen Informationen angehen können? Es handelte sich also um ein großes, von mehreren Institutionen getragenes Projekt, das von Movember, Stand Up 2 Cancer und der Prostate Cancer Foundation finanziert wurde.

Zu dem Zeitpunkt, als wir diese Biopsien durchführten und sie zentral von der Pathologie begutachten ließen, stellten wir fest, dass wir viel mehr kleinzellige neuroendokrine Prostatakarzinome entdeckten, als wir erwartet hätten. Ich denke, dass dies im Laufe des Projekts zu einem der Hauptschwerpunkte wurde, um die Häufigkeit dieses Tumortyps zu charakterisieren und natürlich die genetischen und Genexpressionsprofile dieser Tumore zu beschreiben.

Einer der Vorteile unserer Studie ist, dass wir keine Vorauswahlkriterien hatten; es handelte sich nicht um Patienten, bei denen zuvor kleinzelliges neuroendokrines Prostatakarzinom diagnostiziert worden war. Wir haben wirklich eine Reihe von Patienten nacheinander in verschiedenen Einrichtungen aufgenommen, und die Kriterien waren ziemlich breit gefasst: Sie mussten metastasierten Prostatakrebs haben, der gegenüber einer Standardtherapie zur Senkung des Testosteronspiegels hormonresistent geworden war. Dann nahmen wir die Patienten auf und führten eine zentrale pathologische Untersuchung durch, um wirklich genau zu verstehen, ob der Tumor tatsächlich kleinzellige neuroendokrine Merkmale aufwies. In gewisser Weise gab es also einen unvoreingenommenen oder weniger voreingenommenen Ansatz, aber wir haben wahrscheinlich immer noch Patienten ausgewählt, deren Tumor für eine Biopsie zugänglich war. Das könnte zu einer Anreicherung mit einer Gruppe von Patienten mit höherem Risiko geführt haben; dennoch vermittelt die Studie ein ziemlich genaues Bild von der Häufigkeit dieses Tumortyps bei hormonresistenten Patienten.

Cancer Network: Sie erwähnten, dass es sich um eine multizentrische Studie handelt, und beschrieben die Art der eingeschlossenen Patienten. Gibt es sonst noch etwas Wichtiges über das Design Ihrer Studie zu erwähnen?

Dr. Aggarwal: Das Studiendesign bestand darin, Männer zu nehmen, die eine Hormontherapie erhalten hatten, als der Krebs fortschritt. Wir führten standardmäßige bildgebende Untersuchungen durch, zu denen in der Regel ein Bild des Knochens sowie ein CT-Scan gehörten, um festzustellen, wo sich der Prostatakrebs ausgebreitet hatte. Anschließend führte ein Radiologe eine Biopsie des metastasierten Tumors durch und prüfte alle Scans, um festzustellen, ob eine Stelle für eine Biopsie zugänglich war. Das erforderte an sich schon eine Menge Fachwissen, vor allem bei Krebsherden in den Knochen.

Historisch gesehen war es wirklich schwierig, an diese Tumore in den Knochen heranzukommen, weil es einfach eine schwierige Stelle für eine Biopsie ist. Aber mit der richtigen Ausbildung und Fachkenntnis konnten wir in den meisten Fällen erfolgreich Tumorproben aus diesen metastatischen Knochenbiopsien gewinnen. Und das ermöglicht es uns, die Biologie des Krebses in diesem Stadium zu verstehen. Operativ wurden die Patienten also zu dem Zeitpunkt biopsiert, als ihr Krebs hormonresistent wurde. Sie wurden anschließend weiter beobachtet, und das war wichtig.

Wir haben alle 3 Monate eine Nachuntersuchung durchgeführt, auch im Hinblick auf die langfristigen Überlebensdaten. Dadurch konnten wir einige dieser Ergebnisse in dem von uns veröffentlichten Artikel erfassen. Wir haben erfasst, welche Therapie die Patienten anschließend erhielten. Damals gab es die Möglichkeit, dass sich die Patienten zu einem späteren Zeitpunkt einer zweiten Biopsie unterziehen, wenn ihr Krebs gegen die jeweilige Therapie resistent geworden ist. Das war nicht der Schwerpunkt der Veröffentlichung in JCO, ist aber eine laufende Quelle für Untersuchungen, um Patienten, die diese wertvollen Biopsiepaare zu zwei verschiedenen Zeitpunkten haben, wirklich zu analysieren.

Cancer Network: Was sind einige der wichtigen Details dessen, was Sie und Ihre Kollegen bei der Analyse der Ergebnisse herausgefunden haben?

Dr. Aggarwal: Ich denke, es gibt ein paar wichtige Erkenntnisse. Eine ist das, worüber wir gerade gesprochen haben, nämlich dass die Inzidenz kleinzelliger neuroendokriner Prostatakarzinome viel höher ist als wir dachten. Das ist an und für sich schon eine wichtige Erkenntnis. Zweitens gab es keine besonderen klinischen Merkmale, die bei der Entdeckung dieser kleinzelligen neuroendokrinen Prostatakarzinome hervorstachen – und das bedeutet für mich, dass wir bei jedem zugänglichen Tumor über Tumorbiopsien nachdenken sollten, um wirklich nach dieser Art von Tumor in der metastasierten, hormonresistenten Umgebung zu suchen. Bisher sahen unsere Behandlungsrichtlinien vor, nach dieser Art von Krebs zu suchen, wenn besondere Merkmale wie Krebsflecken in der Leber und andere Dinge, die bei Prostatakrebs seltener vorkommen, vorhanden waren. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass wir allgemeiner nach dieser Art von Krebs suchen sollten.

Ich denke, die andere wichtige Botschaft ist, dass das andere große Thema, das sich bei Prostatakrebs abzeichnet, darin besteht, dass es eine Untergruppe von wahrscheinlich 20 bis 30 % der Patienten mit hormonresistenter fortgeschrittener Krankheit gibt, die Mutationen in Genen haben, die an der DNA-Reparatur beteiligt sind. Dabei handelt es sich um Gene wie BRCA, von denen man klassischerweise annimmt, dass sie bei einigen Brust- und Eierstockkrebsarten eine Rolle spielen, die aber auch bei Prostatakrebs mutiert sind. Eine unserer wichtigsten Erkenntnisse war, dass sich die Entdeckung des kleinzelligen neuroendokrinen Prostatakrebses und die Entdeckung dieser DNA-Reparaturmutationen nahezu gegenseitig ausschließen. Dies deutet also darauf hin, dass, wenn man sich Prostatakrebs als einen ganzen Kuchen vorstellt, es sich dabei um zwei getrennte Stücke des Kuchens handeln könnte: verschiedene Untergruppen von Prostatakrebs.

Wenn wir über die Personalisierung der Prostatakrebsbehandlung nachdenken, können wir den Kuchen in verschiedene Untergruppen aufteilen und die Patienten je nach dem Stück des Kuchens, in das sie fallen, behandeln, und ich denke, dass wir in diesem Bereich wahrscheinlich bessere Ergebnisse für die Patienten erzielen werden. Der letzte Punkt, den man mitnehmen kann, betrifft einige der Arbeiten, die wir zum Genexpressionsprofil durchgeführt haben: welche Gene sind an- oder abgeschaltet. Einige der ausgefeilteren Analysen der Genwege weisen den Weg zu potenziellen Behandlungszielen für diese Patientengruppe. Im Anschluss an die Studie wird an der Entwicklung klinischer Studien und neuer Medikamente gearbeitet, die insbesondere auf den Daten dieser Studie basieren, um die Ergebnisse zu verbessern und klinische Studien speziell für diese Patientengruppe durchzuführen, um zu sehen, ob wir etwas bewirken können.

Krebsnetzwerk: Möchten Sie noch etwas zu den Auswirkungen dieser Arbeit sagen? Was unternehmen Sie und Ihre Kollegen jetzt noch, um diese Ergebnisse weiterzuverfolgen?

Dr. Aggarwal: Ich denke, die klinische Studie ist hier sehr wichtig. Und auch die Ausweitung dieser Ergebnisse und die Auswirkungen über die akademischen Einrichtungen hinaus, die über Fachwissen bei der Durchführung dieser Art von Biopsien verfügen, um wirklich nicht-invasive Marker für diese Krankheit zu finden. Gibt es bildgebende Tests oder Bluttests, die diese Art von Prostatakrebs aufspüren könnten? Das würde die Diagnose viel einfacher machen, als wenn wir bei jedem Patienten eine Biopsie durchführen müssten, denn es gibt sicherlich viele Patienten, die keine Läsion haben, die wir biopsieren könnten.

Wenn wir uns also nur auf die Biopsie verlassen, fehlen uns wahrscheinlich Patienten, die wir untersuchen können. Es wird viel daran gearbeitet, diesen Teil des Problems wirklich zu verstehen, um die Erkennung auf eine breitere Patientenpopulation auszuweiten. Das wäre für die Entdeckung dieser Krankheit von großem Nutzen, und wir könnten uns überlegen, wie wir Patienten für klinische Studien effizient gewinnen können. Je leichter wir diese Tumore finden können, je weniger invasiv wir sie finden können, desto besser werden diese Art von Studien sein und sich letztendlich auf die Ergebnisse für diese Patientengruppe auswirken.