INLEDNING

Venös tromboembolism (VTE) avser sjukdomstillstånd som innefattar både djup venös trombos (DVT) och lungemboli (PE)

Många kliniska sällskap har utarbetat officiella riktlinjer för diagnos av DVT och för diagnos av PE. Dessutom har CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute) en riktlinje för uteslutning av venös tromboembolism .

Alla riktlinjer är överens om att VTE-diagnosen kan baseras på pretest sannolikhet och D-dimertestning för patienter med tillräckligt låg sannolikhet för VTE:

• Negativt D-dimerresultat – uteslut patienten
• Positivt D-dimerresultat – Utför bilddiagnostik för bekräftande diagnos

Även om alla internationella och lokala riktlinjer för VTE-diagnostik är eniga om att hos patienter med tillräckligt låg sannolikhet för pre-test, D-dimertest kan användas för att utesluta VTE och att patienter med hög sannolikhet antingen bör få bekräftande bilddiagnostik på en gång, och om det inte är möjligt bör de behandlas på en gång, förklaras det inte uttryckligen i dessa riktlinjer varför D-dimertest inte kan användas för att utesluta VTE hos patienter med hög sannolikhet för pretest.

Denna artikel kommer att förklara och grafiskt illustrera varför D-dimer inte kan användas för att utesluta VTE hos patienter med hög pretest-sannolikhet.

Preetest-sannolikheten, även kallad klinisk sannolikhetspoäng, är sannolikheten för att en person har en viss sjukdom/ett visst tillstånd innan några testresultat har erhållits. För stora grupper av människor (t.ex. befolkningen i ett land) är pretest-sannolikheten densamma som prevalensen av sjukdomen i den gruppen.

Ett flödesschema över det diagnostiska protokollet kan se ut som i figur 1.

FIG. 1: Flödesschema för diagnos av djup ventrombos (DVT) eller lungemboli (PE)

Förbestämningen före testet baseras på klinisk information och algoritmer. Det finns flera poängsättningsmallar tillgängliga som Wells score och Geneva score. De ursprungliga poängsättningarna omfattade tre nivåer: ”låg”, ”måttlig” eller ”hög” sannolikhet. Poängen har förenklats till att omfatta två nivåer: ”

Patienter med ”hög”, ”DVT trolig” eller ”PE trolig” förtest sannolikhet bör antingen få bekräftande bilddiagnostik på en gång, och om det inte är möjligt bör de behandlas på en gång.

Patienter med ”låg”, ”måttlig”, ”DVT osannolik” eller ”PE osannolik” sannolikhet testas med D-dimer. Ett negativt D-dimerresultat innebär att DVT eller PE kan uteslutas. Ett positivt D-dimer-resultat innebär att patienten måste genomgå ytterligare avbildning för att diagnostisera om han eller hon har DVT eller PE eller inte. Detta gör att uteslutning är huvudsyftet med D-dimertestet. Ett test som används för att utesluta måste ha ett högt negativt prediktivt värde så att vi kan vara säkra på att de patienter vi utesluter inte är sjuka.

INFLUENCE OF PREVALENCE ON THE NEGATIVE PREDICTIVE VALUE

Det prediktiva värdet av ett test är ett mått i procent av gångerna som värdet (positivt eller negativt) är det sanna värdet, dvs.D.v.s. den procentuella andelen av alla med ett positivt test som faktiskt är sjuka är det positiva prediktiva värdet (PPV) och den procentuella andelen av alla med ett negativt test som inte är sjuka är det negativa prediktiva värdet (NPV).

De prediktiva värdena beror på testets känslighet och specificitet. Prevalensen, dvs. andelen sjuka personer i den testade populationen, har dock också en stark inverkan på de prediktiva värdena.

FIG. 2: Prediktiva värden som funktion av prevalensen. Testets känslighet = 90 %, specificitet = 90 %.

Som framgår av fig. 2 minskar NPV med ökande sjukdomsförekomst och PPV ökar med ökande sjukdomsförekomst. För att förstå varför det är så, betrakta två populationer:

• Ingen i populationen är sjuk (prevalens = 0 %). När det bara finns friska personer i en population är varje negativt resultat ett sant-negativt resultat och NPV är 100 %.
  Varje positivt resultat är ett falskt positivt resultat och PPV är 0 %.

• Alla personer i en population är sjuka (prevalens = 100 %). När det endast finns sjuka personer i en population är varje negativt resultat ett falskt negativt resultat och NPV är 0 %.
  Varje positivt resultat är ett sant positivt resultat och PPV är 100 %.

Därmed kan vi se att sjukdomsprevalensen påverkar PPV genom att påverka andelen sant positiva och falskt positiva resultat och NPV genom att påverka andelen sant negativa och falskt negativa resultat.

Då det negativa prediktiva värdet är det största bekymret för ett D-dimertest kommer jag att fokusera på det i det följande.

Varför D-dimertest bör endast användas för patienter med låg/moderat/osannolik prediktiv sannolikhet för testning

Assayets sensitivitet har en stark påverkan på det negativa prediktiva värdet. Detta beror på att en sänkning av sensitiviteten främst innebär en ökning av antalet falskt negativa resultat, se fig. 3.

FIG. 3: Känslighetens inverkan på det negativa prediktiva värdet. Testspecificitet = 50 %.

Specificitetens inflytande på det negativa prediktiva värdet är minimalt eftersom en sänkning av specificiteten främst innebär att antalet falskt positiva resultat ökar; se fig. 4.

FIG. 4: Inverkan av specificiteten på det negativa prediktiva värdet. Assays sensitivitet = 95 %.

I riktlinjerna för diagnostik av DVT och PE grupperas de D-dimerassays, som kan användas vid diagnostik, i :

• Högkänsliga assays. Diagnostisk känslighet ≥ 95 %.
  Kan användas för att utesluta DVT eller PE hos patienter med antingen ”låg”, ”måttlig”, ”DVT osannolik” eller ”PE osannolik” pretest sannolikhet.

• Måttligt känsliga tester. Diagnostisk känslighet Kan användas för att utesluta DVT eller PE hos patienter med antingen ”låg”, ”DVT osannolik” eller ”PE osannolik” pre-test sannolikhet.

Dimeranalyser med agglutination av helblodsagglutination vid vårdtillfället är kända för att ha en känslighet på ~85 % medan ELISA-analyser har en känslighet på ~95 %. Specificiteten varierar kraftigt mellan olika D-dimeranalyser, men kan vanligtvis ligga i intervallet 30-70 %. Följande bygger därför på en jämförelse av NPV som en funktion av prevalensen för två hypotetiska tester, som vi kallar Assay95 och Assay85:

• Assay95
  • Känslighet 95 % (den nedre känslighetsgränsen i den högkänsliga gruppen av D-dimeranalyser)
  • Specificitet 50 %
• Assay85
  • Känslighet 85 % (typisk känslighet i gruppen med måttlig känslighet av D-dimeranalyser)
  • Specificitet 50 %.

Nu, varför ska D-dimertest inte användas för att utesluta venös tromboembolism hos patienter med ”hög” sannolikhet före test? För att förstå det måste vi inse vad ett negativt prediktivt värde säger oss.

Om NPV är 95 % vet vi att i 95 % av fallen när vi har ett negativt resultat är patienten inte sjuk. Då vet vi också att i 5 % av fallen när vi har ett negativt resultat är patienten faktiskt sjuk.

Om vi avfärdar alla med ett negativt resultat och NPV är 95 %, så kommer 5 % av alla som vi avfärdar baserat på ett negativt resultat att vara sjuka. I vårt fall, där vi talar om patienter som misstänks för venös tromboembolism, kan konsekvenserna av en felaktig diagnos vara allvarliga och inkludera dödlig lungemboli.

Vad är ett acceptabelt NPV? Helst bör det vara 100 %, men det är inte alltid möjligt. Den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA) kräver olika nivåer av godkännande för D-dimeranalyser beroende på om påståendet är avsett för ”hjälp vid diagnos av VTE” eller för ”uteslutning av VTE” .

Men när det gäller NPV är FDA:s krav samma för båda påståendena: NPV ≥ 97 %. När detta krav uppnås kommer 3 % eller mindre av dem som avvisas på grund av ett negativt D-dimerresultat att vara sjuka.

Riktlinjerna för diagnos av DVT från American College of Chest Physicians uppskattar att prevalensen av DVT i gruppen med ”låg”-pretest-sannolikhet är ~5,0 %, i gruppen med ”måttlig”-pretest-sannolikhet är den ~17 % och i gruppen med ”hög”-pretest-sannolikhet är den ~53 %.

Det spanska nationella konsensusdokumentet om diagnos, riskstratifiering och behandling av patienter med lungemboli uppskattar att prevalensen av PE i gruppen med lågpretest sannolikhet är ~10 %, i gruppen med måttligpretest sannolikhet är den ~25 % och i gruppen med högpretest sannolikhet är den >60 %.

Prevalensen för ”DVT osannolikt” är ~6 % och prevalensen för ”PE osannolikt” är ~12 %.

Detta innebär att NPV:erna för grupperna med ”osannolik”-pretest-sannolikhet kommer att vara ganska lika NPV:erna för motsvarande grupper med ”låg”-pretest-sannolikhet (prevalens ~5 % respektive ~10 %) och de behandlas därför inte separat.

När den uppskattade prevalensen används för att beräkna NPV:erna för våra två hypotetiska D-dimera-tester får vi de NPV:er som anges i tabell I.

Om vi jämför värdena med FDA:s krav på NPV ≥ 97 % kan vi se att detta krav endast uppfylls för Assay95 för grupperna ”låg”- och ”måttlig”-pretestprobability. För Assay85 uppfylls det endast för grupperna med ”låg”-pretest-sannolikhet.

Ingen av analyserna har ett tillräckligt högt NPV för att kunna användas för uteslutning i grupperna med ”hög”-pretest-sannolikhet. Om de användes för grupper med ”hög” sannolikhet för pretest skulle det värsta fallet vara att använda Assay85 för att utesluta PE-patienter med ”hög” sannolikhet för pretest. I detta fall skulle 31 % av de avvisade personerna faktiskt vara sjuka och löpa hög risk att drabbas av en dödlig PE. Detta beror på att NPV är 69 %.

Det innebär att när vi avvisar patienter med ett negativt D-dimerresultat kommer 69 % av dem inte att vara sjuka, men de återstående 31 % av dem KOMMER att vara sjuka.

			Sannolikhet för förtest
Sjukdomstillstånd	Analys	. Känslighet*	”Låg”	”Måttlig”	”Hög”
				Negativt prediktivt värde, %
DVT	Assay95	95 %	100	98	90
	Assay85	85 %	98	94	75
PE	Analys95	95 %	99	97	87
	Analys85	85 %	97	91	69

TABELL I: Negativa prediktiva värden för olika grupper med förprövningssannolikhet och för DVT och PE
*Specificitet = 50 %

Data från tabell I illustreras grafiskt i fig. 5 och fig. 6, se nedan.

FIG. 5: Negativa prediktiva värden som funktion av prevalens. Prevalens av DVT för ”låg”-, ”måttlig”- och ”hög”-grupper med pretestprobability visas.

FIG. 6: Negativa prediktiva värden som funktion av prevalens. Prevalens av PE för ”låg”-, ”måttlig”- och ”hög”-pretest-probability-grupper visas.

Från fig. 5 och fig. 6 kan man se att Assay85 med den lägsta känsligheten endast kan användas i populationer med en mycket låg prevalens av DVT eller PE, vilket motsvarar prevalensen i grupperna med ”låg” pretest sannolikhet, medan Assay95 med den höga känsligheten kan användas inom ett bredare prevalensintervall, vilket motsvarar prevalensen i grupperna med ”låg” och ”måttlig” pretest sannolikhet.