Epidermal Growth Factor Receptor Antibodies (EGFR), såsom cetuximab, har godkänts för användning som första linjens behandling och som räddningsterapi för huvud- och halscancer och kolorektal cancer. Bland de vanligaste förväntade toxiciteterna är en kutan eruption som beskrivs som akneiform. Förekomsten av utslag har postulerats förutsäga ett mer gynnsamt behandlingsresultat för cancer i huvud och hals1 men inte för kolorektalcancer.2 Vid allvarligare läkemedelsreaktioner kan patienterna behöva ett behandlingsavbrott, vilket har visat sig minska den lokoregionala kontrollen och överlevnaden, särskilt hos patienter med huvud- och halscancer.3 Detta har fått kliniker att påverka en snabb behandling för att reversera läkemedelsutbrottet. Med tanke på kontroversen kring snabb och effektiv reversering av denna läkemedelsreaktion syftar denna rapport till att ta upp den aktuella statusen för klinisk hantering med hjälp av en faktisk patientvignett.

Fallpresentation och sammanfattning

Patienten var en 57-årig vit man som hade diagnostiserats med skede 4 T4N0M1 grad 3 kutant skivepitelcancer (SCC) i de högra postaurikulära mjukvävnaderna, med erosion in i den högra mastoiden och biopsibeprövad metastasering som omfattade den kontralaterala vänstra supraklavikulära gropen och bilaterala lungorna. Hans sjukdom blev kemoterapi-refraktär och han remitterades för palliativ lokalbehandling till skallbasen. På grund av tumörens storlek (4 cm × 5 cm) övervägdes han för sensibiliserande kemoterapi, men cisplatin var inte lämpligt på grund av kronisk hörselnedsättning.4 Patienten rekommenderades sensibiliserande doser av cetuximab. Denna EGFR-antikropp har visat sig ge liknande fördelar som de som setts med cisplatin vid definitiv behandling av SCC i huvud och hals.5

Standardladdningsdosen av cetuximab gavs med 400 mg/m2 intravenöst (IV). Veckan därpå gavs den sensibiliserande dosen 250 mg/m2 IV tillsammans med daglig strålbehandling av målvolymerna. Veckodosen av cetuximab fortsatte med 250 mg/m2. Strålbehandlingsreceptet var 6 000 cGy i 200 cGy dagliga fraktioner, som omfattade den bruttotumörvolym som identifierades på en datortomografisk skanning med 3 mm snitt. Vi använde ett icke-koplanärt bågstrålearrangemang för strålbehandling eftersom det i sig sprider dosen över en större volym normal vävnad samtidigt som det konformt levererar den största dosen till den grova tumörvolymen. På så sätt inkluderades en volym av patientens orofarynx och munhåla i strålbehandlingsdosens penumbra. Efter att ha fått tre veckodoser av cetuximab (en laddningsdos och två sensibiliseringsdoser i veckan) och 2 000 cGy strålbehandling utvecklade patienten en kraftig hudutslag av grad 2 som begränsades till ansiktet, med några få spridda lesioner på övre främre delen av bröstet. Han togs emot på den medicinska onkologiavdelningen och ordinerades doxycyklin 100 mg oralt två gånger dagligen och topisk klindamycin 2% salva två gånger dagligen.

På den strålningsonkologiska kliniken manipulerades hans läkemedelsbehandling. Hans kutana reaktion på cetuximab var en grad 2, manifesterad av måttlig erytem med icke-konfluent fuktig desquamation. På grund av oro för att patienten skulle utveckla oral candida, vilket ytterligare skulle fördröja hans behandling, avbröts den orala och topiska antibiotikabehandlingen, liksom det orala prednisonet. Han ordinerades triamcinolonkräm 0,1 % som skulle appliceras på ansiktet och några få bröstkorgsområden två gånger dagligen och en onkologisk munsköljning för att åtgärda tidig icke-konfluent mukosit. De bifogade bilderna visar omfattningen av patientens kutana reaktion på cetuximab vid baslinjen före behandlingsstart (figur 1), 4 dagar efter ingreppet (figur 2) och återigen 6 dagar efter ingreppet (figur 3). Patienten gav sitt samtycke till att fotografierna togs och förstod att de skulle användas i utbildnings- och forskningspublikationssyfte

Som framgår av fotografierna började patientens utslag torka och skala av dag 4 efter ingreppet, och det fanns inga nya utbrott. Den pruritus som följde med utslaget hade helt försvunnit. Dag 6 hade utslaget helt försvunnit. På grund av svaret på den topiska steroiden fortsatte patienten cetuximab utan dosändring. Han rekommenderades att fortsätta med triamcinolonkräm tills kemoradioterapikursen avslutades.

Diskussion

Ett cetuximabinducerat utslag är vanligt. I en metaanalys från 2011 som kvantifierade graderna 1 till 4 i svårighetsgrad upplevde cirka 75 % av de patienter som behandlades med en EGFR-hämmare utslag. De flesta av utslagen var lägre än grad 3, och läkemedlet minskades antingen i dos eller hölls tillfälligt inne, men det sattes i allmänhet inte ut.6 Noterbart är att i en icke-selekterad undersökning av medicinska onkologer som förskrev cetuximab rapporterade 76 % att de höll kvar läkemedlet på grund av utslagets allvarlighetsgrad, 60 % rapporterade att de hade minskat dosen på grund av utslag, och 32 % rapporterade att de bytte ut läkemedlet på grund av utslagets allvarlighetsgrad.7

I den inledande läkemedelsregistreringsstudien utvecklade 76 % till 88 % av patienterna som fick cetuximab utslag, varav 17 % var minst grad 3. Läkemedelsrekommendationerna för hantering av läkemedelsutslag omfattar en läkemedelsfördröjning i upp till 2 veckor för ett utslag av grad 3 eller lägre och att avsluta användningen av läkemedlet om det inte sker någon klinisk förbättring efter 2 veckor.8 Biopsier av utslaget bekräftar en suppurativ inflammatorisk reaktion som är skild från en infektiös akne-reaktion,9 vilket resulterar i en rekommendation om att behandla med topisk steroidterapi. Under vissa omständigheter kan läkemedelsreaktionen bli infekterad eller involvera paronyxi, ofta relaterad till Staphylococcus aureus.10 Trots vad som annars skulle vara ett problem som behandlas med antiinflammatorisk medicinsk behandling har det kliniska utseendet på utslaget som är markerat av pustler, tillsammans med det relativt immunsupprimerade tillståndet hos en cancerpatient, föranlett medicinska onkologer att förskriva antibiotikabehandling.

För att ta itu med de många rapporterna från en enskild institution om hantering av EGFR-utslaget har flera riktlinjer publicerats. Den tidigaste riktlinjen – efter en rapport om att samtidig cetuximab- och strålbehandling var överlägsen enbart strålbehandling vid lokalt avancerad huvud- och halscancer, som dokumenterade en 23-procentig förekomst av minst grad 3 av kutan toxicitet i cetuximab-armen1 – försökte poängsätta utslagets allvarlighetsgrad i enlighet med National Cancer Institutes (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Enligt dessa kriterier definierade författarna toxicitet av grad 2 som måttlig till kraftig erytem med fläckvis fuktig avsvällning, mestadels begränsad till hudveck och veck. Toxicitet av grad 3 beskrevs som fuktig avsvällning, förutom i hudveck och veck, med blödning orsakad av mindre trauma, och hudtoxicitet av grad 4 definierades som hudnekros eller ulceration av hela tjockleken på dermis med spontan blödning från den berörda platsen. Författarna fortsatte med att beskriva en gradsrelaterad behandlingsalgoritm som innebar att man försiktigt tvättade huden, höll den torr och använde lokala antiinflammatoriska medel, inklusive steroider. Antibiotika bör användas vid misstänkt infektion efter odling av området, och toxicitet av grad 4 bör hänvisas till ett sårvårdscenter.11

I ett konsensusuttalande från National Comprehensive Cancer Network noterade författarna att de flesta behandlingsrekommendationer var anekdotiska. De rekommenderade mot användning av astringenter och andra torkande medel eftersom de förvärrar smärtan. Det slutliga valet av topiska steroider eller antibiotika baserades helt och hållet på en subjektiv bedömning med tanke på avsaknaden av prospektiva data.12

En spansk konsensuskonferensrapport argumenterade mot all profylax mot en hudreaktion, annat än att hålla huden ren och torr.13 Författarna till rapporten rekommenderade att inte tvätta den drabbade huden mer än två gånger om dagen för att undvika överdriven uttorkning, och de förespråkade fuktgivande medel och debridering av hudskorpor med hydrogeler för att minska superinfektion och blödning.13 Författarna noterade också att vissa riktlinjer har föreslagit att topiska steroider skulle kunna förvärra ett hudutslag,14 men de drog slutsatsen att topiska steroider är fördelaktiga så länge de används under mindre än två veckor. All användning av antibiotika bör baseras på tydliga bevis för en infektion.13

I den första ändringen av NCI:s CTCAE-klassificeringsskala för utslag tog en internationell panel itu med det ökande antalet rapporter i litteraturen som tyder på att den tidigare toxicitetsskalan möjligen var otillräcklig i sina rekommendationer för lämplig behandling. Den ursprungliga skalan hade endast definierat hudreaktionen och inte vilken behandling som skulle ges; i uppdateringen förblev därför beskrivningarna för toxicitet av graderna 1 och 2 oförändrade, men orala antibiotika rekommenderades för grad 3-lesioner och parenterala antibiotika med hudtransplantation krävdes vid grad 4-toxicitet.15

En asiatisk expertpanel föreslog att man skulle ändra skalan för bioradiationsdermatit och definiera en grad 3-dermatit som >50% fuktig avsvällning av det involverade fältet med bildande av sammanflytande lesioner på grund av behandlingen. De rekommenderade både topisk och oral behandling, sårvård och eventuell sjukhusvård i allvarliga fall. Panelen föreslog topiska och systemiska steroider och antibiotika.16

Slutligt, i en italiensk konsensusrapport, ändrade medlemmarna återigen klassificeringen av hudtoxicitet och var betydligt mer aggressiva när det gällde deras behandlingsrekommendationer. De definierade toxicitet av grad 2 som pustler eller papler som täcker 10-30 % av kroppens yta, med eventuell pruritus eller ömhet. De noterade också den psykosociala effekten av hudtoxicitet på patienterna och begränsningarna av deras dagliga aktiviteter. De rekommenderade K1-vitamin (menadion) kräm, topiska antibiotika, topiska intermediärt potenta steroider och oral antibiotikabehandling i upp till 4 veckor för toxicitet av grad 2. Trots detta aggressiva behandlingsförlopp medgav författarna att nyttan av topiska steroider och antibiotika var okänd. De definierade toxicitet av grad 3 som pustler eller papler som täcker mer än 30 % av kroppsytan, med tecken på eventuell pruritus och ömhet. Aktiviteter i det dagliga livet och egenvård påverkades, och det fanns tecken på en superinfektion. Panelen föreslog användning av antibiotika i väntan på odlingsresultat, oralt prednison, antihistaminer och orala smärtstillande medel. Topisk behandling ingick inte.17 Det är anmärkningsvärt att endast den italienska panelen rekommenderade användning av vitamin K1-kräm. I en prospektiv randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad fas 2-studie med 30 patienter uppvisade menadion ingen klinisk fördel när det gällde att minska allvarlighetsgraden av hudlesioner av cetuximab.18

Figur 4 illustrerar vårt institutionella tillvägagångssätt för behandling av utslag av cetuximab baserat på en kombination av det spanska och NCI:s tillvägagångssätt.

Det slutgiltiga valet av terapi för att hantera ett utslag av cetuximab måste vara patient- och behandlingsspecifikt. Vårt institutionella tillvägagångssätt, liksom det i den spanska serien13 , är att undvika kemoprofylax mot utslag; vi rekommenderar snarare daglig tvättning av huden med en mild tvål följt av grundlig sköljning och adekvat, icke-aggressiv torkning. Att återfukta den intakta huden har visat sig minska exfolieringen, och vi har införlivat det tillvägagångssättet i vår behandling.19

I vår patient, vars tumörvolym från strålbehandling av huvud och hals omfattade en del av munhålan och orofarynx, skulle systemisk antibiotika- och steroidterapi troligen leda till ytterligare komplikationer i och med utvecklingen av oral candidiasis. Även om reaktionens allvarlighetsgrad förblev en grad 2, verkade det därför lämpligt att endast behandla med topikala intermediärt potenta steroider och hudrengöring. Om reaktionen hade blivit allvarligare skulle odlingar ha tagits fram för att vägleda vårt beslut om antibiotikabehandling. Vår patients svar på topiska steroider var förutsägbart och effektivt, och han kunde fortsätta med sin cancerbehandling.