Introduktion

Behandlingen av differentierad sköldkörtelcancer (DTC) bygger på en triad som består av total tyreoidektomi, ablation av sköldkörtelrester med 131I och behandling med höga tyroxin-doser. Den sistnämnda strategin är det som vanligen kallas ”suppressiv behandling” (ST) och föreslogs som en hjälpsam behandling för mer än 75 år sedan1 när administrering av sköldkörtelextrakt visade sig förbättra förloppet av DTC-metastaser. TSH är den viktigaste faktorn för tillväxt och differentiering av sköldkörtelceller. Den trofiska effekten bibehålls vid DTC, och hämning med höga tyroxin-doser bidrar därför till att förhindra utbredning av kvarvarande cancerceller som inte dödats efter kirurgi och ablation.

Det här postulatet har dock nyligen ifrågasatts efter att TSH:s dominerande roll som cellproliferationsfaktor, särskilt i neoplastiska celler, ifrågasatts.2,3 Å andra sidan har nya frågor uppstått om den optimala behandlingen av DTC som ett resultat av de framsteg som gjorts under det senaste decenniet i vår förståelse av de molekylära grunderna som styr tumörigenesen. En av dessa frågor avser ST och möjligheten att denna behandling, förutom dess kända biverkningar, kan inducera proliferation av antingen själva DTC eller andra tumörer. Syftet med den här studien var att granska det aktuella läget när det gäller ST utifrån dessa resultat.

En svag vetenskaplig grund

Sedan ST successivt infördes har den blivit allmänt accepterad och ingår i alla behandlingsprotokoll för DTC. De vetenskapliga bevisen för dess effektivitet är dock begränsade och det finns inte många studier som stöder dess kliniska användning.

År 2002 publicerade McGriff et al.4 den första och hittills enda metaanalysen i ämnet. Dessa författare analyserade endast de 10 artiklar som de ansåg vara adekvata för studien och som i övrigt inte var fria från betydande metodologiska begränsningar. Tre av dem var således från samma forskargrupp, vilket innebar att patienter kunde inkluderas flera gånger.5-7 Samma sak gällde för två andra studier.8,9 Å andra sidan analyserade artikeln av Young et al.9 endast follikulära karcinom (FTC), och den av Sanders och Rossi7 inkluderade endast dolda karcinom, dvs. de som diagnostiserats i det metastatiska stadiet. Dessutom inkluderade de rapporterade serierna ganska gamla DTC-fall. Till exempel avslutades studien av Wanebo et al.10 1976, studien av Cady et al.5 omfattade personer som behandlats för DTC mellan 1931 och 1970, studien av Sanders och Rossi7 analyserade en patientgrupp som övervakats mellan 1940 och 1990, och den högt refererade serien av Mazzaferri och Jhiang8 rapporterade fall från 1950 till 1993. Det är uppenbart att de diagnostiska och terapeutiska förfaranden som utfördes på dessa patienter inte kan extrapoleras till dagens läge. Slutligen var antalet fall i de olika serierna också litet. Sanders och Rossi7 rapporterade 92 patienter, och studien av Pujol et al.11 , en av de studier som oftast citeras för att visa ST:s effektivitet, baserades på 121 försökspersoner. Baserat på egenskaperna hos alla dessa studier drog dock McGriff et al.4 i sin metaanalys slutsatsen att behandling med höga tyroldoser var effektiv, men att den var av liten betydelse när det gäller att förbättra överlevnaden hos patienter med DTC.

En del av de studier som ingick i metaanalysen fann att ST var effektivt under vissa omständigheter. Cooper et al.12 föreslog att TSH-hämning endast bör användas hos patienter som klassificeras som högriskpatienter. Patienturvalet och insikten om att den utbredda användningen av ST bör omprövas stärktes efter granskningen av McGriff et al. I en studie från 2006 av Jonklaas et al.13 stratifierades därför effekten av detta terapeutiska tillvägagångssätt. Författarna fann att i stadium I var överlevnaden inte relaterad till omfattningen av TSH-suppressionen. I stadium II sågs ett direkt samband i TSH-nivåer högre än 3mU/L. I stadierna III och IV fann man en tydlig korrelation mellan TSH och överlevnad. Dessutom definierade Hovens et al.14 på senare tid ett TSH-värde på cirka 2mU/L som det gränsvärde som bäst särskiljer risken för återfall i sjukdomen. Allt detta ledde till att en ST-algoritm som var mer rationell och anpassad till varje enskild patients egenskaper föreslogs.15 Detta nya tillvägagångssätt började synas i vissa riktlinjer och praktiska rekommendationer.16,17

Den enda randomiserade, prospektiva studie som hittills utförts och som bedömer effekten av ST har nyligen publicerats. Sugitani och Fujimoto18 randomiserade mer än 400 patienter som genomgick operation för DTC i två grupper. Den första gruppen behandlades med tyroxin för att uppnå TSH-suppression, medan patienterna i den andra gruppen behandlades för att bibehålla TSH inom normalområdet. Efter en genomsnittlig uppföljning på 7 år fann författarna ingen signifikant skillnad mellan de två grupperna med avseende på sjukdomsfri tid, återfall, tid för återfall, fjärrmetastaser, total dödlighet eller specifik dödlighet.

En strategi som inte är utan risk

Till det svaga vetenskapliga underlaget om ST:s faktiska effektivitet bör man lägga till att den inte är fri från biverkningar. Det finns flera rapporter som analyserar denna aspekt, bland annat den utmärkta översikt av Reverter och Colomé19 som nyligen publicerades i denna tidskrift. De mest betydande skadliga effekterna av ST är de som härrör från den subkliniska hypertyreos som kroniskt induceras hos patienterna, vilket ofta leder till en verklig, symtomatisk klinisk hypertyreos.

Tyroideahormoner och cancer

Existensen av ett direkt samband mellan sköldkörtelhormoner och cancer föreslogs för mer än hundra år sedan.20 I olika studier har man funnit ett signifikant samband mellan hormonnivåerna och förekomsten av olika neoplasmer, bland annat njur-, bukspottkörtel-, äggstocks- och brösttumörer.21 1984 rapporterade Brinton et al.22 att risken för bröstcancer ökade mer än 10 gånger när ersättningsbehandling med THs påbörjades hos hypotyreösa kvinnor. En storskalig epidemiologisk studie som genomfördes i Norge på mer än 29 000 personer som övervakades i nio år visade att TSH-nivåer på mindre än 0,5 mU/L var förknippade med ökad cancerförekomst (hazardkvot, 1,34; konfidensintervall, 1,06-1,69).23 Maligna lung- och prostatatumörer var vanligast. Nivåer som överensstämde med hypotyreos ökade däremot inte risken för tumörförekomst.23 I detta avseende tyder nyligen genomförda studier på att hypotyreos kan förbättra effektiviteten av behandlingar mot cancer.21 Specifikt har en ökad progressionsfri tid rapporterats hos patienter med njurcancer som drabbas av hypotyreos efter administrering av sunitinib och sorafenib.24,25 Detta har lett till att man har postulerat att TH spelar någon roll i både tumörproliferation och angiogenes. Den patofysiologiska grunden för sådana effekter kan dock inte fastställas förrän om flera år.

Ett nytt paradigm i sköldkörtelhormonets verkan

Integriner är en grupp integrerade membranheterodimerer som kan interagera med olika extracellulära proteiner, tillväxtfaktorer och vissa hormoner för att generera intracellulära reaktioner. Mer än 20 olika integriner, som är resultatet av kombinationen av olika subtyper av de två underenheter (alfa och beta) som bildar dem, har hittills rapporterats. År 2005 rapporterade Bergh et al.26 att det integrin som kallas αVβ3 har en specifik plats som fungerar som HT-receptor. Detta förändrade den traditionella uppfattningen att HT, och särskilt trijodtyronin (T3), endast verkade genom kärnreceptorer (TR). Å andra sidan hade olika studier redan visat att vissa TH-åtgärder inte förmedlades av TRs. Effekter som beror på interaktion med traditionella receptorer kallades därför ”genomiska effekter” och alla andra effekter ”icke-genomiska effekter ”27 . Studier efter Bergh et al.26 upptäckt bekräftade hypotesen att icke-genomiska verkningar berodde på TH-interaktion med deras ytreceptor i integrin αVβ3.28 Det bör noteras att detta integrin har en specifik locus för T3 och en annan annorlunda locus för tetrajodtyronin (T4).

Integrin αVβ3 uttrycks i endotelceller och glatta muskelceller, men uppvisar ett särskilt starkt uttryck i cellmembranen hos ett stort antal tumörer, däribland bröst-, prostata- och levertumörer. I studien av Bergh et al.26 föreslogs att integrinaktivering genom THs var ansvarig för THs angiogenesfrämjande verkan och att T4-αVβ3-komplexet verkade genom att aktivera signalvägen som är beroende av mitogenaktiverat proteinkinas (eller MAPK-vägen). Andra studier har stött denna hypotes, och sambandet mellan cancer och THs, som först misstänktes för mer än hundra år sedan, anses för närvarande bero på aktivering av αVβ3-receptorn.29,30 Dessutom har det nyligen fastställts att T4 spelar en avgörande roll i detta fenomen.

Inverkan på sköldkörtelcancer

Som tidigare konstaterats kan THs å ena sidan spela en stimulerande roll i cancerutvecklingen, men det finns också belägg för att den patofysiologiska mekanismen är aktivering av MAPK-signalvägen, en nyckelväg i celldifferentiering och cellproliferation som har visat sig vara avgörande för utvecklingen av papillärt sköldkörtelkarcinom (PTC).31 Alla dessa uppgifter har lett till att ST:s inverkan på behandlingsschemat för DTC har övervägts och föreslagit en potentiell ny, okänd negativ effekt av ST: möjligheten att ST är relaterad till antingen DTC-utvecklingen eller till uppkomsten av en andra tumör. Få experimentella data finns tillgängliga i detta avseende.

Hoffmann et al.32 visade 2005 att normal sköldkörtelvävnad uttrycker αVβ3 och att olika DTC-cellinjer uppvisar varierande integrinuttrycksmönster. Dessutom har Illario et al.33 visat att T4-αVβ3-komplexet också aktiverar MAPK-signalvägen i sköldkörtelceller. Nyligen rapporterade Yalcin et al.34 att T4-αVβ3-blockad i en experimentell follikulärt karcinommodell resulterade i minskningar av både angiogen kapacitet och tumörmassa. I en intressant artikel fann Lin et al.35 att aktivering av T4-αVβ3, vid fysiologiska T4-nivåer, orsakade en proliferativ stimulans och en minskad apoptotisk kapacitet i PTC- och FTC-cellkulturer. I sina slutsatser postulerade författarna att ST hos vissa patienter kan ha en stimulerande verkan på kvarvarande tumörtillväxt, även i avsaknad av TSH.

TSH-suppressiv behandling och andra tumörer

Patienter med DTC löper större risk än den allmänna befolkningen att utveckla en andra primärtumör (SPT). Studier som rapporterats under de senaste decennierna, inklusive tre stora epidemiologiska studier36-38 och en metaanalys39 , bekräftar en risk för SPT som är 5-31 % större än förväntat. En av de orsaker som anges till denna ökning är den karcinogena effekten av ablationsbehandling med 131I.40 De Vathaire et al.41 rapporterade att ökningen av förekomsten av tjocktarmscancer var relaterad till den totala dosen 131I som administrerades. På senare tid uppskattade Fallahi et al.42 att en kumulativ totaldos som var högre än 40 GBq (1,08 Ci) var förknippad med en signifikant ökning av SPT. Ronckers et al.37 genomförde en studie baserad på patientkohorten från det amerikanska Surveillance, Epidemiology and End-results-programmet (SEER). Författarna analyserade förekomsten av en undergrupp av tumörer i vävnader med större exponering för radioisotopen. Dessa omfattade tumörer i spottkörtlarna, magen, tunntarmen och urinblåsan samt leukemier. Risken att drabbas av vissa av dessa tumörer var två gånger större hos patienter med DTC som hade fått 131I jämfört med dem som inte fått någon ablationsbehandling.

Däremot fann andra författare inget samband mellan SPT och 131I-behandling. Bhattacharyya och Chien43 jämförde två patientgrupper med DTC beroende på om de hade fått isotopbehandling eller inte och fann att STP förekom hos 6,7 % och 4,8 % av obehandlade respektive behandlade patienter. På samma sätt fann Berthe et al.44 och Verkooijen et al.45 ingen påverkan av vilken typ av behandling som använts. Detta faktum, i kombination med bevisen för att det omvända förhållandet också är signifikant37,38,46 (patienter med extrathyreoidala neoplasmer som senare utvecklar DTC), har lett till att andra hypoteser har övervägts. Sålunda har det föreslagits att en patient kan ha gemensamma riskfaktorer för förekomsten av olika tumörer, t.ex. vissa miljöförhållanden eller en genetisk predisposition.45,47

Ingen publicerad studie har bedömt ST:s potentiella roll för risken för SPT. Även om detta är helt spekulativt är det intressant att notera att i flertalet serier är de vanligaste SPT bröst-, njur- och prostatatumörer, vilka är de tumörer som oftast är inblandade i sambandet mellan THs och cancer.

TSH och differentierat sköldkörtelkarcinom

Den roll som THs och TSH spelar vid DTC verkar vara ännu mer komplex. Även om, som redan nämnts, den epidemiologiska norska studien av Hellevik et al.23 relaterade TSH-nivåer på mindre än 0,5 mU/L till en hög risk för olika tumörer, finns det vissa belägg för att det motsatta inträffar vid DTC, dvs. att det verkar finnas ett direkt samband mellan TSH-värden och risken för sköldkörtelcancer. Boelaert et al.48 rapporterade 2006 att TSH-nivåer i serum var en oberoende prediktor för malignitet. Andra studier har därefter visat att TSH-nivåer före operation är en riskmarkör för DTC vid sköldkörtelknölarsjukdom (TND).49,50 Jin et al.51 fann att hos TND-patienter var TSH-nivåer under 0,9 mU/L förknippade med en 10-procentig risk för att drabbas av DTC, men att risken ökade till 65 % med TSH-nivåer högre än 5,5 mU/L. Dessutom är TSH-förhöjning också relaterad till DTC som diagnostiseras i mer avancerade stadier eller är mer aggressiv.49,52 Vår grupp rapporterade nyligen en risk på 12 % för malignitet hos patienter med TND och subklinisk hypertyreoidism, vilket ökade till 20,5 % när TSH var inom de normala gränserna och till 42 % hos patienter med subklinisk hypotyreoidism.53 TSH-nivåerna var i sin tur korrelerade med tumörstorleken, så att medelnivåerna var 1,36±1,62mU/L i TND utan DTC, 1,71±1,52mU/L hos patienter med slutdiagnosen DTC mindre än 1 cm i storlek (mikrocarcinom) och 2,42±2,5mU/L i fall med större DTC.

Slutsatser

ST är vanligtvis en del av behandlingsschemat för DTC. Möjligheten att subklinisk hypertyreoidism i samband med ST kan orsaka biverkningar, särskilt på kardiovaskulär- och bennivå, har länge övervägts. På senare tid har det fastställts att de proliferativa och angiogenesfrämjande effekter som härrör från TH beror på hormonernas interaktion med integrin αVβ3. Hur denna effekt på ST påverkar både DCT:s förlopp och uppkomsten av andra tumörer är för närvarande okänd. Å andra sidan korrelerar låga TSH-nivåer med en ökad risk för extrathyreoideala tumörer, men verkar minska risken för DTC i TND.

DTC har traditionellt betraktats som en grupp TSH-beroende tumörer, och TSH-hämning med ST ansågs därför vara en effektiv åtgärd. Varken möjligheten att DTC var TH-beroende eller TH:s direkta effekt på tumörförloppet togs dock någonsin i beaktande. I framtiden måste vi identifiera vilka tumörer som ligger närmare TSH-beroende och vilka som har ett dominerande beroende av THs. Detta tillvägagångssätt kan möjligen göra det möjligt för oss att förstå fall som inte svarar på standardbehandling, eller att förstå varför ST inte har visat en universell effekt. Målet bör vara att fastställa TSH:s och TH:s specifika roll i DTC:s uppkomst och utveckling och att individuellt optimera den mest adekvata behandlingen samtidigt som eventuella biverkningar minimeras.

Intressekonflikter

Författaren uppger att han inte har några intressekonflikter.