Aparna Schweitzer a, Manas K Akmatov a & Gérard Krause a

a. Helmholtz Centre for Infection Research (HZI), Inhoffenstraße 7, Brunswick 38124, Tyskland.

Korrespondens till Aparna Schweitzer (e-post: ).

(Inskickad: 09 juni 2016 – Reviderad version mottagen:

Bulletin of the World Health Organization 2017;95:199-209G. doi: http://dx.doi.org/10.2471/BLT.16.178822

Introduktion

Kronisk infektion med hepatit B-virus (HBV) fortsätter att ge ett betydande bidrag till den globala sjukdomsbördan.1,2 Risken för att utveckla kroniskt HBV är omvänt relaterad till åldern vid infektionstillfället.3,4 Immunisering är den mest effektiva åtgärden för att förhindra överföring av HBV.5,6 År 2014 bekräftade Världshälsoorganisationen (WHO) på nytt behovet av att hepatit B-vacciner blir en integrerad del av nationella vaccinationsscheman.7 WHO rekommenderar en födelsedos inom 24 timmar efter födseln för att förhindra perinatal och tidig horisontell HBV-överföring.8 Födelsedosen bör följas upp av 2 eller 3 doser av monovalenta eller multivalenta hepatit B-vacciner.8

Uppskattningar av vaccinationstäckningen från WHO och FN:s barnfond (Unicef) fångar upp andelen vaccinerade barn i specifika åldersgrupper. Dessa uppskattningar ger dock liten insikt om i vilken utsträckning vaccinationer ges i tid och tenderar att underskatta känsligheten för HBV-infektion i en befolkning.9-11 I praktiken är det mer sannolikt att vaccinationer tas emot sent än tidigt.12,13 När hepatit B-vaccinering fördröjs misslyckas barn med att få ett adekvat skydd när de är som mest sårbara. Dessutom ökar sena vaccinationer risken för HBV-infektion14 och därmed risken för kronisk sjukdom genom att förlänga den period då man är mottaglig för infektion8 . Dessutom kan en försening av en dos leda till förseningar av ytterligare doser15 , vilket förlänger riskperioden. Detta har viktiga konsekvenser i länder med hög endemisk HBV-infektion. I denna situation har catch-up-vaccinering av äldre barn relativt liten effekt eftersom de kanske redan är smittade när de kommer till vaccinering.8

Det finns flera alternativ för att införliva hepatit B-vaccin i nationella vaccinationsprogram och valet av vaccinationsschema beror i första hand på programmatiska överväganden.8 Ur ett strategiskt perspektiv behövs data från ett stort antal länder för att utvärdera effekten av befintliga hepatit B-vaccinationsscheman och vaccintyper på tidpunkten för hepatit B-vaccinering. Hittills har analyser av hepatit B-vaccinationer varit av begränsad omfattning16-18 och har inte behandlat denna aspekt. De demografiska undersökningarna och hälsoundersökningarna (DHS) ger uppgifter om barnvaccinationer baserade på vaccinationskort och intervjuer med mödrar. Uppgifter som sammanställs genom DHS är nationellt representativa och anses vara de bästa tillgängliga uppgifterna om vaccinationstäckning.19 Vi uppskattade vaccinationstäckning och vaccinationstidpunkt och undersökte effekten av vaccinationsscheman för hepatit B-vaccinering och vaccintyper på vaccinationstidpunkten i länder för vilka DHS-data var offentligt tillgängliga.

Metoder

Studieutformning

Fullständiga detaljer om DHS-metoder har rapporterats på andra ställen.20,21 DHS-uppgifter om hepatit B-vaccinering var tillgängliga för 54 länder. För varje land använde vi den senaste undersökningen som var tillgänglig fram till slutet av 2015. Sju undersökningar uteslöts på grund av ofullständiga uppgifter eller icke-standardiserad registrering av datum. Vi inkluderade därför 47 länder med undersökningsår från 2005 till 2014. Vi grupperade länderna utifrån deras vaccinationsschema och typ av vaccin (monovalent eller kombinationsvaccin) som används (tabell 1, tillgänglig på http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822). I länder som hade ändrat sina scheman före DHS-undersökningen begränsade vi våra analyser till det mer etablerade vaccinationsschemat.

• Tabell 1. Bakgrundsegenskaper och provtagning för de 47 undersökta låg- och medelinkomstländerna, efter nationellt vaccinationsschema för hepatit B
  html, 30kb

Vi identifierade och analyserade enskilda vaccindoser enligt respektive lands nationella vaccinationsschema. För att bedöma vaccinationstäckningen använde vi endast dokumenterade vaccinationer (med eller utan specifika datum markerade) för varje vaccindos. Vaccinationstäckning kategoriserades som fullständig om barnet registrerades som fullt immuniserat med tre eller fyra doser av vaccinet enligt landets nationella vaccinationsschema. Vaccinationstäckning kategoriserades som ofullständig om någon av de rekommenderade doserna registrerades som 0 (ej given), även när uppgifter om andra doser saknades.8 Vi uteslöt barn yngre än 12 månader för att undvika nackdelen med censurerade observationer. Nämnaren för täckningen var DHS-urvalet av överlevande barn födda under de senaste fem åren före undersökningen (eller ibland tre år, beroende på DHS-intervallet). För att ta itu med potentiell bias från moderns återkallande24,25 uppskattade vi den grova vaccinationstäckningen och fullständigheten (från vaccinationskortet plus moderns återkallande).

För att bedöma vaccinationstidpunkten jämförde vi varje barns registrerade vaccinationsdatum med de datum som rekommenderas i landets nationella vaccinationsschema. Åldern vid vaccination bestämdes genom att subtrahera barnets födelsedatum från giltiga vaccinationsdatum. Vaccinationer kategoriserades som lägliga om de administrerades inom 4 veckor efter den rekommenderade åldern, eller försenade om de administrerades mer än 4 veckor efter den rekommenderade åldern. Vi beräknade procentandelen barn som fick försenade eller lägliga vaccinationer. I nämnaren för beräkning av tidpunkten ingick barn som vaccinerades tidigt, dvs. före den rekommenderade åldern. Nationella vaccinationsscheman anger ofta inte när vaccinet med födelsedos ska ges.26 Vi definierade därför en läglig födelsedos som given inom 7 dagar efter förlossningen, baserat på bevisen för effektivt förebyggande av perinatal hepatit B-överföring.27 Vi beräknade också uppskattningar baserade på WHO:s rekommendation om att ge hepatit B-vaccin inom 24 timmar efter födseln.8

Statistisk analys

Vi utförde alla analyser med undersökningsfunktionerna i den statistiska programvaran Stata, version 14 (Stata Corp., College Station, USA), och använde en signifikansnivå på ≤ 0,05.

Vi tog hänsyn till den komplexa DHS-undersökningsdesignen och använde urvalsvikter som tillhandahölls i de tillgängliga datamängderna. Med hjälp av Spearmanrankkorrelationer analyserade vi förhållandet mellan vaccinationstidpunkten och täckningen av den tredje vaccindosen i olika länder.

Vi använde sedan binära multivariabla logistiska regressionsmodeller för att beräkna justerade oddskvoter (aOR) och 95-procentiga konfidensintervall (CI) för att undersöka hur vaccinationsschemat och vaccintypen påverkar vaccinationstidpunkten för hepatit B-vaccinering. Vaccinationer dikotomiserades som försenade eller i tid. Vi konstruerade poolade modeller för två resultat: försenad första dos och försenad tredje dos. De viktigaste oberoende variablerna var den rekommenderade veckan i vaccinationsschemat och vaccintypen (monovalent eller kombinationsvaccin). Vi kategoriserade rapporterade vaccinationsscheman enligt följande: start vid födseln dvs. ≤ 1 veckas ålder (referenskategori), 4, 6, 9 respektive 13 veckor. Vi införlivade kovariater som valts ut på grund av deras möjliga eller påvisade samband med vaccinationsåtgärder.16,28 I en ytterligare poolad modell bedömde vi effekten av tidpunkten för den första dosen på tidpunkten för den tredje dosen. Den beroende variabeln var tidpunkten för den tredje dosen och den huvudsakliga oberoende variabeln var tidpunkten för den första dosen.

Resultat

Data analyserades för 211 643 barn i åldern 12-60 månader som hade giltiga uppgifter om födelsedatum och datum för moderns intervju. Medianen för undersökningsåret var 2012 (interkvartilt intervall, IQR: 2010 till 2013). De rapporterade vaccinationsdatumen var nästan alla fullständiga och giltiga. Totalt sett fanns vaccinationskort tillgängliga för 123 679 (viktat antal) av barnen i åldern 12-60 månader.

Vid tidpunkten för undersökningarna använde 24 länder standardschemat med tre doser för hepatit B-vaccin (doser vid 6, 10 och 14 veckor), fyra länder vaccinerade vid 9, 17 och 26 veckor och de återstående länderna använde andra tredosscheman, varav vissa innehöll en extra dos vid födseln, dvs. totalt fyra doser (tabell 1). Tretton länder rapporterade en vaccindos vid födseln, åtta inkluderade en födelsedos i sitt tredosschema och fem använde ett fyrdosschema. Kombinationsvaccin, oftast ett pentavalent vaccin, användes i 29 länder, medan monovalent vaccin användes i 18 länder.

Fig. 1 visar den sammanlagda fördelningen av åldrarna vid vaccinering för 108 626 (första dosen) och 101 542 (tredje dosen) barn i åldrarna 12-60 månader vid tidpunkten för moderns intervju, med hjälp av uppgifter från enbart vaccinationskort. Både den första och den tredje dosen hade toppar i antalet barn som vaccinerades runt de rekommenderade målåldrarna, följt av svansar till höger, vilket tyder på förseningar i vaccineringen. De olika topparna i fördelningen av första och tredje dosen återspeglar de olika vaccinationsscheman och rekommenderade målåldrarna för dessa doser i de 47 länderna.

Figur 1. Ålder vid administrering av första och tredje dosen hepatit B-vaccin för alla vaccinationsscheman för barn i åldern 12-60 månader i alla 47 länder

Anteckningar: Uppgifter hämtades från den senaste demografiska undersökningen och hälsoundersökningen i varje land (undersökningsår: 2005-2014). Vaccinationsdatum baserades endast på datum för vaccinationskort. Det totala antalet barn (vägt antal) var 108 626 (första dosen) och 101 542 (tredje dosen).

Täckningen av födelsedosen varierade från 26 % till 99 % av barnen i de 13 länder som använde denna dos. Procentandelen barn som fick vaccinering med födelsedosen i tid varierade från 23 % till 94 % i de olika länderna (fig. 2). Andelen vaccinationer i tid var lägre när vi definierade födelsedosen som administrerad inom 24 timmar snarare än inom 7 dagar efter födseln.

Fig. 2. Täckning och tidpunkt för födelsedos av hepatit B-vaccin för barn i åldern 12-60 månader i 13 länder med nationella vaccinationsscheman som inkluderar en vaccindos vid födseln

Anteckningar: Uppgifter hämtades från den senaste demografiska undersökningen och hälsoundersökningen i varje land (undersökningsår: 2005-2014).
Anteckningar: Täckning är den procentuella andelen barn som får vaccinationsdosen vid födseln baserat på uppgifter från vaccinationskort (vaccinationsdatum registrerat eller vaccination markerad utan datum för administrering). Vaccinationstidpunkt är den procentuella andelen barn som får vaccinationsdosen vid födseln, baserat på två gränsvärden: inom 7 dagar efter födseln och inom 24 timmar efter födseln. Nämnare är de som anges i tabell 2 och tabell 5 för länder med ett schema med tre doser och en vaccinationsdos vid födseln. Nämnare för länder med ett vaccin med fyra doser vid födseln i ett schema med fyra doser, för täckning respektive tidpunkt, var följande: Kambodja: 2604, 2009; Colombia: 9344, 6860; Dominikanska republiken: 2553, 1372; Peru: 5209, 5165; Sierra Leone: 2560, 943. Vaccinationsdatum baserades på observationer med tillgängliga vaccinationsdatum registrerade på vaccinationskort.

Vaccinationstäckning

Täckningen för alla doser och för fullständig täckning varierade kraftigt, även mellan länder som följde samma vaccinationsschema och samma vaccintyp (tabell 2, tillgänglig på http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822). Till exempel varierade fullständig täckning för länder som använde 6-, 10- och 14-veckorsschemat från 13 % i Mali till 93 % i Swaziland. Sammantaget noterade vi en minskning av täckningen i synnerhet för den tredje dosen jämfört med den första dosen, oavsett vilket vaccinationsschema och vilken vaccintyp som används. Detta var särskilt tydligt i vissa länder, t.ex. Azerbajdzjan (där täckningen sjönk från 69 % till 48 %) och Elfenbenskusten (från 74 % till 58 %).

• Tabell 2. Täckning av doser av hepatit B-vaccin för barn i åldern 12-60 månader i 47 låg- och medelinkomstländer baserat på vaccinationskort, efter nationellt vaccinationsschema för hepatit B
  html, 39kb

Vaccinationsfördröjningar

Vi observerade en avsevärd variation i fördröjningar av mottagandet av den första och tredje dosen i de länder som hade samma vaccinationsschema och samma typ av vaccin (tabell 3). Vi noterade en minskning av vaccinationer i rätt tid mellan den första och tredje dosen, oavsett vilket vaccinationsschema och vilken vaccintyp som används.

• Tabell 3. Tidsfördröjningar vid mottagandet av doser av hepatit B-vaccin för barn i åldern 12-60 månader i 47 länder, efter nationellt vaccinationsschema för hepatit B
  html, 23kb

För de 47 länderna som helhet var medianen av medianfördröjningarna för den första vaccindosen 1,0 vecka, och den 75:e percentilen var 3,6 veckor, dvs. i 25 % av länderna var medianfördröjningen mer än 3,6 veckor. För den tredje dosen var förseningarna mer än dubbelt så långa (tabell 4). Den landsspecifika fördelningen av åldrar vid vaccinering hade långa svansar, och förseningarna vid den 90:e percentilen var minst dubbelt så långa som vid den 75:e percentilen (tabell 5, tillgänglig på http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822). Överlag tenderade länderna i WHO:s afrikanska region att ha lägre vaccinationstäckning och sämre timing jämfört med länder i Nord- och Sydamerika och Europa. Förseningar registrerades även i länder med hög täckning, t.ex. Bangladesh och Burkina Faso. Vi fann en svag positiv korrelation (Spearman rho = 0,28; P = 0,05) mellan vaccinationstidpunkt och täckning. Fig. 3 visar tidpunkten och motsvarande täckning för den tredje vaccindosen för vart och ett av de 47 länderna, med hjälp av uppgifter från vaccinationskort.

• Tabell 4. Tidsförskjutningar i mottagandet av doser av hepatit B-vaccin för barn i åldern 12-60 månader i 47 länder
  html, 3kb
• Tabell 5. Tidsfördröjningar, i percentiler, för mottagande av doser av hepatit B-vaccin för barn i åldern 12-60 månader i 47 länder, efter nationellt vaccinationsschema för hepatit B
  html, 39kb

Fig. 3. Spridningsdiagram över landsspecifik täckning och tidpunkt för tredje dosen av hepatit B-vaccin för barn i åldern 12-60 månader i 47 länder

Tabell 6 (tillgänglig på http://www.who.int/bulletin/volumes/95/3/16.178822) visar den beskrivande statistiken för det sammanslagna viktade urvalet som användes i regressionsmodellerna. Tabell 7 visar poolade multivariabla regressionsmodeller för förseningar av den första och tredje dosen. Efter justering för kovariater var förseningar av den första dosen för vaccinationsscheman som började vid 6 veckors ålder (aOR: 0,81; 95 % KI: 0,75-0,88) och vid 9 veckors ålder (aOR: 0,50; 95 % KI: 0,46-0,53) lägre än för vaccinationsscheman med en födelsedos. Vaccinationsscheman som började vid 4 veckors och 13 veckors ålder tenderade att ha högre odds för förseningar. Kombinationsvacciner tenderade att ha lägre odds för förseningar av den första dosen än monovalent vaccin (aOR: 0,76; 95 % KI: 0,71-0,81). I en separat poolad modell, när vi kontrollerade för tidpunkten för mottagandet av den första dosen, observerade vi högre odds för förseningar av den tredje dosen om den första dosen var försenad än om den kom i tid (aOR: 22,89; 95 % KI: 20,99 till 24,97).

• Tabell 6. Beskrivande egenskaper hos barn i åldern 12-60 månader som ingick i studien om sambandet mellan vaccinationsscheman (vaccintyp) och tidpunkten för vaccination mot hepatit B i 47 länder
  html, 6kb
• Tabell 7. Multivariabel poolad regressionsanalys för sambandet mellan vaccinationsschema och vaccintyp på tidpunkten för hepatit B-vaccination bland barn i åldern 12-60 månader i 47 länder
  html, 7kb

Diskussion

Vår analys av undersökningsdata från 47 låg- och medelinkomstländer, som bebos av cirka 1,2 miljarder människor,29 visade att det fanns stora variationer i täckning av hepatit B-vaccination och tidpunkten för vaccination mellan länderna. Resultaten belyser skillnader i vaccinationsgenomförandet och i efterlevnaden av nationella vaccinationsscheman. Detta kan återspegla skillnader i hinder för vaccinering, ojämlikhet i tillhandahållandet av och tillgången till hälso- och sjukvård, eftersom länder med övre medelinkomst tenderade att ha bättre täckning och tidsplanering än länder med lägre medelinkomst och låginkomstländer. De flesta länder hade ganska hög täckning (> 80 %), särskilt för den första dosen, och levererade vaccin i tid. Även om detta resultat är uppmuntrande, minskade täckningen i de flesta länder och förseningarna ökade med efterföljande doser, oberoende av ett lands specifika vaccinationsschema. Det avgörande är att vaccinationstäckningen var låg ( 50 %)>

Trots WHO:s rekommendationer om hepatit B-vaccination inom 24 timmar8 rapporterade endast 13 länder i vår analys att de använde en födelsedos, med stora variationer i täckning och tidpunkt. På grund av befintliga sociokulturella, ekonomiska, infrastrukturella och logistiska begränsningar för vaccinleverans kräver många länder inte att födelsedosen strikt administreras inom 24 timmar efter födseln.26,30 En stor utmaning, särskilt i högendemiska, resurssvaga länder med en hög andel hemförlossningar, är att se till att födelsedosen administreras i rätt tid till varje barn, oavsett var han eller hon föds.30,31

De flesta länder där HBV-epidemin är koncentrerad har antagit kombinationsvaccin med tre doser som ges vid 6, 10 och 14 veckors ålder.30 Vår analys gav vissa indikationer på att vaccinationsförseningarna var lägre med vaccinationsscheman som började vid 6 eller 9 veckors ålder jämfört med de som började vid eller före 1 veckas ålder, och med kombinationsvacciner jämfört med monovalenta vacciner. Detta kan bero på ökad följsamhet hos vaccinmottagarna på grund av det minskade antalet injektioner och de färre besök som krävs på sjukvårdsinrättningar.32 Med detta sagt kan administrering av kombinationsvaccinationer vid 6 eller 9 veckors ålder, även om det är kostnadseffektivt och enkelt, inte förhindra vertikal och tidig horisontell överföring.30

Det har föreslagits att på grund av de övervägande horisontella vägarna för HBV-överföring i Afrika skulle fördelen med att införa en födelsedos inte rättfärdiga de nödvändiga ekonomiska, personella och infrastrukturella investeringarna.33 Detta bygger på förutsättningen att perinatal överföring inte är en viktig faktor för HBV-överföring på grund av den lägre prevalensen av positivitet för hepatit B e-antigen (HBeAg) hos gravida kvinnor i Afrika. Studier tyder dock på att upp till 38 % av gravida afrikanska kvinnor med kroniskt HBV är HBeAg-positiva och därmed löper stor risk att överföra infektionen till sina spädbarn.34-36 Uppgifter om HBV:s epidemiologi, särskilt om överföringsvägar30 , och om fördelarna med vaccinering vid födseln är sällsynta i Afrika.37 Vi anser dock att fördelarna med att ge en dos vid födseln i Afrika förtjänar att övervägas, på grund av den stora bördan av HBV-infektioner2 och den kända höga risken för infektion och kronisk sjukdom som är förknippad med perinatal och tidig horisontell infektion. Ur ett politiskt perspektiv är det viktigt att undersöka aktuella former av HBV-överföring på landsnivå tillsammans med befintliga vaccinationsscheman så att rekommendationerna kan anpassas till befintliga sjukdomsöverföringsmönster.

Vi fann lägre efterlevnad av nationella scheman för den andra och tredje vaccindosen och en svag korrelation mellan tidpunkt och täckning. Detta innebär att även i länder med relativt hög täckning kan barn som uppnår fullständig vaccination tillbringa en avsevärd tid med inget eller ofullständigt skydd. Detta är särskilt oroande i länder med hög infektionsbörda.3

Vår analys visar också att det är mer sannolikt att den tredje vaccindosen försenas bland dem som fick en försenad första dos. Detta tyder på att en prioritering av tidiga första vaccinationer skulle kunna leda till att de på varandra följande doserna tas emot i tid38 och att förseningar som skulle kräva upphämtningsbehandlingar undviks. Med tanke på de befintliga utmaningarna när det gäller att tillhandahålla hepatit B-vaccination i resurssvaga miljöer kan catch-up-regimer minska sannolikheten för att hepatit B-vaccinationsserien avslutas i tid.38,39 Detta understryker behovet av att införliva övervakningen av vaccinationstidpunkten, utöver täckningen, i vaccinationsprogrammen.

Att avbryta överföringsvägarna för HBV motiverar heltäckande strategier för att förhindra överföring från mor till barn och för att ge adekvat immunprofylax i rätt tid till nyfödda40 och spädbarn.41,42 I avlägsna, resurssvaga miljöer kan integrering av vaccinadministration med assisterade hemleveranser och användning av strategier utanför kedjan vara möjliga lösningar för att förbättra vaccinationstäckningen i tid.43-45 Dessutom kan matematiska modeller, kalibrerade för landsspecifik HBV-epidemiologi, vara användbara för att kvantifiera den infektionsbörda som kan hänföras till försenade vaccinationer. I detta sammanhang skulle modeller kunna utvecklas för att bedöma vilka infektioner och dödsfall som undviks genom att prioritera vaccinationer i tid med alternativa vaccinationsscheman och olika uppsökande strategier.

Begränsningar

Den största begränsningen i denna analys är relaterad till de tillgängliga uppgifterna från DHS. Undersökningsåren varierade avsevärt mellan länderna, och därför bör man vara försiktig när man tolkar internationella jämförelser.20 De flesta undersökningar genomfördes ganska nyligen – medianen för undersökningsåret var 2012 – och ger användbara insikter om kvaliteten (tidsplanering) och kvantiteten (täckning) i de nuvarande vaccinationsprogrammen mot hepatit B. Vissa av de äldre undersökningarna, särskilt i Moldavien och Swaziland, återspeglar dock kanske inte den nuvarande situationen.

Fördelningen av åldrarna vid vaccinering är endast grova indikatorer på tidsaspekten, eftersom varje lands bidrag bestämdes av storleken på dess undersökningsurval, vilket varierade mellan länderna och inte återspeglade de faktiska befolkningsstorlekarna.

Våra uppskattningar av täckningsgraden skiljer sig till viss del från de tillgängliga uppskattningarna46 på grund av vissa aspekter av vår metod: användningen av data från DHS-enkäter, de inkluderade åldersgrupperna och förlitandet på dokumenterade vaccinationer. Prospektiva data från flera undersökningar var inte tillgängliga för de flesta länder. Vi kunde därför inte bedöma tidsmässiga förändringar i vaccinationsmått och effekterna av förändringar i vaccinationsscheman eller vaccintyper på de studerade resultaten. Dessutom användes vissa vaccinationsscheman som ingick i analysen endast av ett litet antal länder, vilket försvårade alla slutsatser om effekterna av specifika scheman. Vi begränsade vår analys till etablerade vaccinationsscheman. Detta kan leda till underskattningar eller överskattningar beroende på hur nya vacciner och scheman tas i bruk i länderna. Uppgifter om tillhandahållare av vaccinationstjänster fanns inte tillgängliga, vilket hade kunnat ge värdefulla insikter i frågan om tidpunkten för vaccination mot hepatit B.

Vi uteslöt odokumenterade vaccinationer från analysen och därför kan täckning och förseningar vara underskattningar, eftersom odokumenterade vaccinationer, inklusive borttappade eller felplacerade vaccinationskort, inte fångades upp.19 Vaccinationsinformation baserades endast på mödrars återkallande i cirka 30 % av observationerna, med högre siffror i vissa länder (t.ex. Demokratiska republiken Kongo och Nigeria). Inga anmärkningsvärda skillnader i täckning upptäcktes dock för de flesta länder när vi inkluderade mammans rapporter (data finns tillgängliga från motsvarande författare).

En nackdel med tvärsnittsstudier är risken för överlevnadsbias. Vår analys omfattade inte avlidna barn eftersom de inkluderade undersökningarna inte registrerade vaccinationsuppgifter för denna undergrupp. Vi kan ha överskattat vaccinationsmåtten något eftersom det är osannolikt att avlidna barn skulle ha bättre vaccinationsparametrar än överlevande barn.47 Uppgifternas tvärsnittsnatur uteslöt också att vi kunde dra kausala slutsatser. Dessutom är det troligt att det fanns kvarstående förväxlingsfaktorer som inte justerades för i våra modeller. För att möjliggöra mer djupgående analyser måste framtida undersökningar innehålla tillräckligt detaljerade frågor om hinder för immunisering, t.ex. vaccintillgång i hälsovårdssystemet, och om föräldrars och vårdgivares vaccinationsrutiner.

Slutligen var de undersökta länderna inte slumpmässigt utvalda. Därför kan resultatens externa validitet för andra låg- och medelinkomstländer vara begränsad, särskilt för de länder som använder andra vaccinationsscheman än de som ingår i den aktuella analysen. De tillgängliga uppgifterna kom främst från länder i WHO:s regioner Afrika, Europa och Nord- och Sydamerika, med begränsade uppgifter från regionerna östra Medelhavet, Sydostasien och västra Stillahavsområdet.

Slutsats

De betydande ojämlikheterna i genomförandet och efterlevnaden av nationella vaccinationsscheman för hepatit B-vaccin understryker det fortsatta behovet av att stärka immuniseringssystemen. Strategier som fokuserar på att vaccinering mot hepatit B inleds i rätt tid kan leda till att successiva doser tas emot i rätt tid och därmed förbättra den totala täckningen. Våra resultat tyder på att timing bör införlivas som en resultatindikator för rutinmässiga vaccinationstjänster, som ett komplement till täckningsbedömningar.

Acknowledgements

Vi tackar för att vi fått tillåtelse att analysera och publicera data från DHS. Vi tackar Tom Pullum (DHS), Trevor Croft (DHS), Frank Klawonn (Helmholtz Centre for Infection Research, Brunswick), Colin Sanderson (London School of Hygiene & Tropical Medicine) och Rafael Mikolajczyk (Helmholtz Centre for Infection Research, Brunswick).

Finansiering:

Detta projekt finansierades av intramurala medel.

Kompletterande intressen:

Inga deklarerade.

• Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, Fitzmaurice C, Vos T, Abubakar I, et al. The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2016 Sep 10;388(10049):1081-8. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30579-7 pmid: 27394647
• Schweitzer A, Horn J, Mikolajczyk RT, Krause G, Ott JJ. Uppskattningar av den globala prevalensen av kronisk hepatit B-virusinfektion: en systematisk genomgång av uppgifter som publicerats mellan 1965 och 2013. Lancet. 2015 Oct 17;386(10003):1546-55. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)61412-X pmid: 26231459
• Edmunds WJ, Medley GF, Nokes DJ, Hall AJ, Whittle HC. Ålderns inverkan på utvecklingen av bärarskap av hepatit B. Proc Biol Sci. 1993 Aug 23;253(1337):197-201. http://dx.doi.org/10.1098/rspb.1993.0102 pmid: 8397416
• Hyams KC. Risker för kronicitet efter akut hepatit B-virusinfektion: en genomgång. Clin Infect Dis. 1995 Apr;20(4):992-1000. http://dx.doi.org/10.1093/clinids/20.4.992 pmid: 7795104
• Lee C, Gong Y, Brok J, Boxall EH, Gluud C. Hepatit B-immunisering av nyfödda barn till hepatit B-positiva mödrar. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19; (2):CD004790. pmid: 16625613
• Chang MH, Chen CJ, Lai MS, Hsu HM, Wu TC, Kong MS, et al.; Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. Universell hepatit B-vaccination i Taiwan och förekomsten av hepatocellulärt karcinom hos barn. N Engl J Med. 1997 Jun 26;336(26):1855-9. http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199706263362602 pmid: 9197213
• Resolution WHA67.6. Hepatit. I: Sjuttiosjunde världshälsoförsamlingen, Genève, 19-24 maj 2014, punkt 12.3 på dagordningen. Genève: Världshälsoorganisationen; 2014. Tillgänglig från: http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/wha67/a67_r6-en.pdf?ua=1 .
• Hepatit B-vacciner. Wkly Epidemiol Rec. 2009 Oct 01;84(40):405-19. pmid: 19817017
• Global rutinmässig vaccinationstäckning, 2011. Wkly Epidemiol Rec. 2012 Nov 2;87(44):432-5. pmid: 23139950
• Burton A, Monasch R, Lautenbach B, Gacic-Dobo M, Neill M, Karimov R, et al. WHO and UNICEF estimates of national infant immunization coverage: methods and processes. Bull World Health Organ. 2009 Jul;87(7):535-41. http://dx.doi.org/10.2471/BLT.08.053819 pmid: 19649368
• Luman ET, Barker LE, Shaw KM, McCauley MM, Buehler JW, Pickering LK. Tidig vaccinering av barn i USA: antal dagar undervaccinerade och antal vacciner som försenats. JAMA. 2005 Mar 09;293(10):1204-11. http://dx.doi.org/10.1001/jama.293.10.1204 pmid: 15755943
• Mulholland K, Hilton S, Adegbola R, Usen S, Oparaugo A, Omosigho C, et al. Randomiserad prövning av Haemophilus influenzae typ-b stelkrampsproteinkonjugat för att förebygga lunginflammation och hjärnhinneinflammation hos barn i Gambia. Lancet. 1997 Apr;349(9060):1191-7. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(96)09267-7 pmid: 9130939
• Ndiritu M, Cowgill KD, Ismail A, Chiphatsi S, Kamau T, Fegan G, et al. Vaccinationstäckning och riskfaktorer för utebliven vaccination inom det utvidgade vaccinationsprogrammet i Kenya efter införandet av nya antigener för Haemophilus influenzae typ b och hepatit B-virus. BMC Public Health. 2006 May 17;6(1):132. http://dx.doi.org/10.1186/1471-2458-6-132 pmid: 16707013
• Tharmaphornpilas P, Rasdjarmrearnsook AO, Plianpanich S, Sa-nguanmoo P, Poovorawan Y. Ökad risk för kronisk HBV-infektion hos spädbarn födda av kroniskt HBV-infekterade mödrar till följd av försenad andra dos hepatit B-vaccination. Vaccin. 2009 Oct 19;27(44):6110-5. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.08.034 pmid: 19716459
• Guerra FA. Förseningar av immunisering har potentiellt allvarliga hälsokonsekvenser. Paediatr Drugs. 2007;9(3):143-8. http://dx.doi.org/10.2165/00148581-200709030-00002 pmid: 17523694
• Canavan ME, Sipsma HL, Kassie GM, Bradley EH. Korrelationer till fullständig barnvaccination i östafrikanska länder. PLoS ONE. 2014;9(4):e95709. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0095709 pmid: 24752178
• Attaullah S, Khan S, Naseemullah, Ayaz S, Khan SN, Ali I, et al. Prevalens av HBV och HBV-vaccinationstäckning hos vårdpersonal på tertiära sjukhus i Peshawar, Pakistan. Virol J. 2011 Jun 06;8(1):275. http://dx.doi.org/10.1186/1743-422X-8-275 pmid: 21645287
• Bekondi C, Zanchi R, Seck A, Garin B, Giles-Vernick T, Gody JC, et al. HBV-vaccination och vaccinationstäckning bland sjukhusvårdade barn i Kamerun, Centralafrikanska republiken och Senegal: en tvärsnittsstudie. BMC Infect Dis. 2015 Jul 12;15(1):267. http://dx.doi.org/10.1186/s12879-015-1000-2 pmid: 26164361
• Murray CJ, Shengelia B, Gupta N, Moussavi S, Tandon A, Thieren M. Validity of reported vaccination coverage in 45 countries. Lancet. 2003 Sep 27;362(9389):1022-7. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(03)14411-X pmid: 14522532
• Corsi DJ, Neuman M, Finlay JE, Subramanian SV. Demografiska undersökningar och hälsoundersökningar: en profil. Int J Epidemiol. 2012 Dec;41(6):1602-13. http://dx.doi.org/10.1093/ije/dys184 pmid: 23148108
• Rutstein S, Rojas G. Demographic and health surveys methodology. Calverton: ORC Macro; 2006.
• Data: låg- och medelinkomsttagare . Washington: Världsbanken; (olika datum). Tillgänglig från: http://data.worldbank.org/income-level/low-and-middle-income .
• World population prospects: the 2012 revision. New York: Department of Economic and Social Affairs, Population Division, United Nations, 2012. Tillgänglig från: http://www.un.org/en/development/desa/publications/world-population-prospects-the-2012-revision.html .
• Ramakrishnan R, Rao TV, Sundaramoorthy L, Joshua V. Magnitude of recall bias in the estimation of immunization coverage and its determinants. Indian Pediatr. 1999 Sep;36(9):881-5. pmid: 10744865
• Valadez JJ, Weld LH. Mammors minnesfel när det gäller barns vaccinationsstatus i ett utvecklingsland. Am J Public Health. 1992 Jan;82(1):120-2. http://dx.doi.org/10.2105/AJPH.82.1.120 pmid: 1536315
• Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Genomförande av vaccination mot hepatit B för nyfödda i hela världen, 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008 Nov 21;57(46):1249-52. pmid: 19023261
• Ruff TA, Gertig DM, Otto BF, Gust ID, Sutanto A, Soewarso TI, et al. Lombok hepatitis B-modellvaccinationsprojekt: mot universell vaccination mot hepatit B hos spädbarn i Indonesien. J Infect Dis. 1995 Feb;171(2):290-6. http://dx.doi.org/10.1093/infdis/171.2.290 pmid: 7844364
• Akmatov MK, Mikolajczyk RT. Tidig vaccinering av barn i 31 låg- och medelinkomstländer. J Epidemiol Community Health. 2012 Jul;66(7):e14. http://dx.doi.org/10.1136/jech.2010.124651 pmid: 21551179
• World population prospects: the 2012 revision. New York: United Nations Population Division, Department of Economic and Social Affairs; 2012. Tillgänglig från: http://www.un.org/en/development/desa/population/publications/pdf/trends/WPP2012_Wallchart.pdf .
• Howell J, Lemoine M, Thursz M. Prevention of materno-foetal transmission of hepatitis B in sub-Saharan Africa: the evidence, current practice and future challenges. J Viral Hepat. 2014 Jun;21(6):381-96. http://dx.doi.org/10.1111/jvh.12263 pmid: 24827901
• Sadoh AE, Ofili A. Hepatit B-infektion bland nigerianska barn som läggs in på en akutmottagning för barn. Afr Health Sci. 2014 Jun;14(2):377-83. http://dx.doi.org/10.4314/ahs.v14i2.13 pmid: 25320587
• Di Fabio JL, de Quadros C. Överväganden för utveckling och användning av kombinationsvaccin i utvecklingsländerna. Clin Infect Dis. 2001 Dec 15;33(s4) Suppl 4:S340-5. http://dx.doi.org/10.1086/322571 pmid: 11709770
• Kramvis A, Clements CJ. Att införa en födelsedos av hepatit B-vaccin vid hemförlossningar i Afrika – för tidigt? Vaccin. 2010 Sep 07;28(39):6408-10. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.07.042 pmid: 20673825
• Andersson MI, Rajbhandari R, Kew MC, Vento S, Preiser W, Hoepelman AIM, et al. Mother-to-child transmission of hepatitis B virus in sub-Saharan Africa: time to act. Lancet Glob Health. 2015 Jul;3(7):e358-9. http://dx.doi.org/10.1016/S2214-109X(15)00056-X pmid: 26087980
• Andersson MI, Maponga TG, Ijaz S, Barnes J, Theron GB, Meredith SA, et al. Epidemiologin för hepatit B-virusinfektion hos hiv-infekterade och hiv-oberoende gravida kvinnor i Västra Kapprovinsen, Sydafrika. Vaccin. 2013 Nov 12;31(47):5579-84. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.08.028 pmid: 23973500
• Chasela CS, Kourtis AP, Wall P, Drobeniuc J, King CC, Thai H, et al.; BAN Study Team. Hepatit B-virusinfektion bland hiv-infekterade gravida kvinnor i Malawi och överföring till spädbarn. J Hepatol. 2014 Mar;60(3):508-14. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.10.029 pmid: 24211737
• Ekra D, Herbinger K-H, Konate S, Leblond A, Fretz C, Cilote V, et al. A non-randomized vaccine effectiveness trial of accelerated infant hepatitis B immunization schedules with a first dose at birth or age 6 weeks in Côte d’Ivoire. Vaccin. 2008 May 23;26(22):2753-61. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2008.03.018 pmid: 18436354
• Wu JN, Li DJ, Zhou Y. Samband mellan tidig initiering av hepatit B-vaccin och fullföljandet av vaccinserien för hepatit B-vaccin och det nationella immuniseringsprogrammet. Int J Infect Dis. 2016 Oct;51:62-5. http://dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2016.08.018 pmid: 27592194
• Lauderdale DS, Oram RJ, Goldstein KP, Daum RS. Hepatit B-vaccination bland barn i kollektivhus i innerstaden, 1991-1997. JAMA. 1999 Nov 10;282(18):1725-30. http://dx.doi.org/10.1001/jama.282.18.1725 pmid: 10568644
• Jonas MM. Hepatit B och graviditet: en underskattad fråga. Liver Int. 2009 Jan;29 Suppl 1:133-9. http://dx.doi.org/10.1111/j.1478-3231.2008.01933.x pmid: 19207977
• Hutin Y, Hennessey K, Cairns L, Zhang Y, Li H, Zhao L, et al. Improving hepatitis B vaccine timely birth dose coverage: lessons from five demonstration projects in China, 2005-2009. Vaccin. 2013 Dec 27;31 Suppl 9:J49-55. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.03.025 pmid: 24331021
• Szilagyi PG, Bordley C, Vann JC, Chelminski A, Kraus RM, Margolis PA, et al. Effect of patient reminder/recall interventions on immunization rates: a review. JAMA. 2000 Oct 11;284(14):1820-7. http://dx.doi.org/10.1001/jama.284.14.1820 pmid: 11025835
• Hipgrave DB, Maynard JE, Biggs BA. Förbättra täckningen av hepatit B-vaccinet vid födseln. Bull World Health Organ. 2006 Jan;84(1):65-71. http://dx.doi.org/10.2471/BLT.04.017426 pmid: 16501717
• Wang L, Li J, Chen H, Li F, Armstrong GL, Nelson C, et al. Hepatit B-vaccination av nyfödda barn på den kinesiska landsbygden: utvärdering av en bybaserad strategi för leverans utanför kedjan. Bull World Health Organ. 2007 Sep;85(9):688-94. http://dx.doi.org/10.2471/BLT.06.037002 pmid: 18026625
• Levin CE, Nelson CM, Widjaya A, Moniaga V, Anwar C. Kostnaderna för hemleverans av en födelsedos av hepatit B-vaccin i en förfylld spruta i Indonesien. Bull World Health Organ. 2005 Jun;83(6):456-61. pmid: 15976897
• Vaccinationstäckning per antigen (inklusive trender) . New York: United Nations Children’s Fund; (olika datum). Tillgänglig från: http://data.unicef.org/child-health/immunization.html#sthash.4WZe4LCt.dpuf .
• Clark A, Sanderson C. Timing of children’s vaccinations in 45 low-income and middle-income countries: an analysis of survey data. Lancet. 2009 May 02;373(9674):1543-9. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60317-2 pmid: 19303633