Introduktion

Plasmacellsmyelom (PCM) utgör 10-15 % av alla hematopoetiska neoplasmer. Sjukdomen uppvisar en manlig dominans med en medianålder för diagnosen på 70 år. Kliniskt sett är patienterna antingen symtomatiska eller asymtomatiska vid presentationen. Symptomatiska patienter uppvisar tecken på skador på slutorganen, t.ex. hyperkalcemi, njurinsufficiens, anemi och lytiska benförändringar med serum- och urinundersökningar som visar förhöjda nivåer av M-protein . PCM visar spridd benmärgsinblandning genom ett klonalt plasmacellsinfiltrat. IgG PCM utgör 70 % av fallen följt av IgA. Även om IgD eller IgE PCM har rapporterats är dessa fall sällsynta, med mindre än 50 fall av IgE PCM rapporterade i aktuell litteratur.

IgE PCM beskrevs första gången 1967, med en uppskattad prevalens på <0,1 % av alla plasmacellsneoplasmer . Liknande epidemiologi och klinisk presentation ses hos patienter med IgE PCM jämfört med patienter med andra myelom. Anemi, Bence-Jones-proteinuri och utveckling till sekundär plasmacellsleukemi har setts i högre frekvens hos IgE-myelompatienter .

Klinisk historia

En 78-årig man remitterades till en nefrolog för njurinsufficiens. Rutinblodprov visade ett kreatininvärde på 12,2. Immunofixering av serum visade ett fritt monoklonalt lambda-lättkedjeband och ett lågt kappa/lambda-lättkedjeförhållande; immunofixering av urin visade också ett fritt lambda-lättkedjeband. Han togs in på sjukhus på grund av förvärrad uremi och behov av arteriovenös access för hemodialys. Hans tidigare sjukdomshistoria omfattade högt blodtryck, kronisk njursjukdom, anemi och prostatacancer (status efter radikal prostatektomi). Samtidigt noterade patienten viktnedgång och trötthet. Den första laboratorieundersökningen visade en normocytär anemi (WBC 5,1 k/uL, MCV 96,7 fl, Hgb 10,3 g/dL, trombocyter 138 k/uL). Kreatininvärdet var 14,14 och BUN 84. Kalcium var 8,2 med albumin 4,1 och LDH 222. Serumproteinelektrofores visade ett onormalt band i betaregionen; immunofixering av serum visade fritt lambda M-protein. Förhållandet mellan kappa/lambda light chain i serum var 0,12 (referensintervall 0,26-1,65). Serologiska undersökningar visade ett onormalt band i betafraktionen vid serumproteinelektrofores och fritt lambda M-protein vid immunofixering av serum. Kvantitativa immunoglobulinnivåer i serum (IgG, IgA, IgM och IgE) erhölls (tabell 1), vilket bekräftade förekomsten av IgE-lambda-paraprotein. Fria lambda-ljuskedjor (free lambda 4525) i serum och urin med ett kappa/lambda-förhållande på 0,05. Slumpmässigt urinprotein var 78 mg/dl och totalt protein beräknat till 404,5 mg/dl. Urinens M-protein beräknades till 30,34 mg/dl. Urinelektrofores visade ett onormalt band i gammaområdena och immunofixering av urin visade monoklonala fria lambda-ljuskedjor. CT-scanning av bröstkorgen visade många lytiska lesioner inom revbenen och kotkropparna, vilket är relevant för en plasmacellsneoplasm; skelettundersökning visade flera lytiska lesioner i hela det beniga skelettet.

Tabell 1. Kvantitativa immunoglobulinnivåer i serum (IgG, IgA, IgM och IgE) erhölls, vilket bekräftade förekomsten av IgE-lambda para-protein.

	Resultat (juli 2017)	Referensgränser
IgG	1210	700-.1600 mg/dL
IgA	164	70-400
IgM	27	40-230
IgE	1040	<214 kU/L
Lambda	2227.2	5,7-26,3 mg/L
Kappa	276,8	3.3-19,4 mg/L
Beta 2 mikroglobulin	33,1	0,0-2.6 mg/L
Immunoglobulin E, totalt	614	0-100 IU/mL

En biopsi av benmärgen utfördes och avslöjade ett plasmacellsmyelom med lambda-lättkedjebrist. Därför fastställdes en IgE lambda PCM-diagnos. Under sjukhusvistelsen genomgick patienten behandling med cyklofosfamid, bortezomib och dexametason (tabell 1).

Benmärgsaspirat och biopsi

En benmärgsaspirat och biopsi utfördes. Benmärgsaspiratutstrykningarna innehöll spridda benmärgselement med ökade mogna synliga plasmaceller. Kärnbiopsin visade en något hypocellulär (totalt 30-40 % cellularitet) märg med ett interstitiellt, paratrabekulärt och fokuserat diffust plasmacellsinfiltrat (figur 1A). Dessa plasmaceller utgjorde 50 % av den totala cellulariteten och visade positivitet för CD138 (figur 1B) och lambda in situ-hybridisering (figur 1C). Ytterligare immunohistokemiska resultat visade att dessa plasmaceller var negativa för kappa in situ hybridisering, IgG, IgA, IgM och IgD (figur 1D-H).

Figur 1. Histopatologi av benmärg. (A) Plattor av mogna plasmaceller med klumpat kromatin, rikligt med cytoplasma och låg kärn-cytoplasmakvot sågs på benmärgsbiopsi. Plasmacellerna var positiva för CD138 (B), lambda in situ (C) och negativa för kappa in situ (D). Plasmacellerna var också negativa för IgG (E), IgA (F), IgM (G) och IgD (H). (A, H&E, originalförstoring x100, B, C, D, E, F, G, H, originalförstoring x100 respektive).

Flödescytometri

Fyrafärgad flödescytometri som utfördes på benmärgsaspiratet avslöjade inga tecken på förhöjda blaster eller lymfoproliferativ sjukdom.

FISH utfördes på benmärgsceller och 11 % av cellerna (över laboratoriets normala referensintervall på 4 %) uppvisade CCND-1-IGH-fusionen POSITIVT hybridiseringsmönster (figur 1).

Diskussion

IgE-myelom är en sällsynt typ av myelom, som rapporteras utgöra cirka 0,01 % av alla myelom. Det första fallet rapporterades 1967 av Johansson och Bennich och sedan dess har endast enskilda fallrapporter förekommit i litteraturen . Även om den kliniska presentationen liknar andra myelom, rapporteras hepatosplenomegali vara vanligare liksom amyloidos och plasmacellleukemi . IgE-myelom anses ha ett sämre kliniskt förlopp än andra typer. Njurinsufficiens ses vid IgE-myelom liksom vid andra typer av myelom och är också en indikator på dålig prognos. Den genomsnittliga överlevnaden rapporterades av Kairemo et al 1999 vara kortare än för andra former av myelom (ett år jämfört med 30 månader) och 33 månader efter autolog transplantation av Morris et al 2010. Huruvida nuvarande framsteg i terapin som inkluderar proteasomhämmare, immunomodulatorer och nya medel skulle resultera i betydande förbättringar måste avgöras.

Alla multipla myelompatienter med en till synes fri lätt kedja utan ett IgG- eller IgA M-protein måste screenas för förekomst av IgD och IgE. Mängden IgD- och IgE-immunoglobulin i serum kan vara mycket liten och kan undgå att upptäckas med elektrofores. Patienterna får ibland en falsk diagnos av icke-sekretoriskt myelom eller myelom med lätta kedjor,

Det första fallet rapporterades 1967, och färre än 50 fall har beskrivits hittills . I ett rapporterat fall följdes en patient med IgE monoklonal gammopati av obestämd betydelse i 12 år innan han utvecklade symptomatisk MM . Med tanke på IgE MM:s sällsynthet samlas kunskapen om detta tillstånd från isolerade fallrapporter och ett fåtal små fallserier. En genomgång av 29 publicerade fall av Macro et al rapporterade en medelålder vid diagnosen på 62 år, med en liten övervikt av manliga patienter. De kliniska egenskaperna hos IgE MM liknar dem hos IgG MM, IgA MM och MM med lätta kedjor samt IgD MM . Benvärk, anemi, njursvikt, hyperkalcemi, BJP, amyloidos och en ökad förekomst av PCL noteras ofta. Medianöverlevnaden för de 29 patienter som Macro et al rapporterade var 16 månader. Även om överlevnadstiden i allmänhet är kort, överlevde en patient som diagnostiserades med IgE MM vid 56 års ålder i mer än 20 år och dog av kroniska komorbiditeter vid 77 års ålder .

Närvaron av t(11;14)(q13;q32) rapporterades hos 83 % av patienterna med IgM MM, IgE MM och icke-sekretorisk MM. Detta var fem gånger högre än den frekvens som rapporterades hos patienter med IgD MM. Denna translokation är således ett kännetecken för IgE MM . Den kännetecknas av translokation av CCND1-genen och förstärkaren för immunoglobulin tunga kedjan, vilket resulterar i överexpression av cyklin D1. Olika morfologiska och immunfenotypiska egenskaper har förknippats med PCM med t(11;14). I upp till 50 % av de rapporterade fallen har man sett små lymfocytliknande eller lymfoplasmacytoida drag, vilket ofta utgör en diagnostisk utmaning eftersom dessa enheter kan efterlikna B-cellslymfom. Förutom dessa morfologiska egenskaper har PCM med t(11;14) rapporterats uttrycka både mogna B-cellsmarkörer, CD19, CD20, PAX5, och plasmacytiska markörer, CD138 med begränsning av lätta kedjor på ytan. Därför är klinisk korrelation i kombination med cyklin D1-uttryck som påvisas genom immunohistokemi med detektion av IGH/CCND1-fusionen genom FISH-studier avgörande för att formulera en korrekt diagnos .

Processen för utvärdering och hantering av IgE MM liknar den för de andra isotyperna . Det kan vara svårt att övervaka sjukdomssvaret vid IgE MM på grund av för höga antigennivåer . Hua et al. rapporterade en ökning av Krebs von den Lungen-6 (KL-6) i serum vid IgE MM och föreslog att KL-6 skulle användas för sjukdomsövervakning.

Morris et al. rapporterade om en serie på 13 patienter med IgE MM och noterade en CR-frekvens på 60 % efter ASCT, jämfört med en CR-frekvens på 28 % totalt för patienter med IgG MM, IgA MM och MM med lätta kedjor. Medianvärdet för PFS var detsamma i båda grupperna. Median OS var 33 månader hos de 13 patienterna med IgE MM, jämfört med en median OS på 62 månader för de vanliga myelomtyperna.

Slutsats

IgD MM och IgE MM är ovanliga varianter av myelom. Deras kliniska egenskaper liknar de övriga isotyperna, men det verkar finnas en ökad förekomst av amyloidos och EMD i IgD MM och en ökad förekomst av PCL i IgE MM. När det finns en misstanke om diagnosen myelom och endast monoklonala lätta kedjor påvisas i serum eller urin måste patienten undersökas för förekomst av IgD- och IgE-monoklonala proteiner. De unika morfologiska och immunfenotypiska egenskaperna hos IgD- och IgE-t(11;14)-PCM kan kräva ytterligare FISH-studier och vara starkt beroende av den kliniska presentationen för att fastställa en korrekt diagnos för dessa patienter. Även om svaret på kemoterapi och ASCT är tillfredsställande har OS varit kortare. De flesta av de rapporterade uppgifterna om IgD MM och IgE MM rapporterades dock innan de nya medel som nu används i denna miljö (thalidomid, bortezomib och lenalidomid) fanns tillgängliga. Svaret på behandling hos patienter med IgD MM liknar det hos patienter med andra isotyper av myelom, men överlevnaden är i allmänhet kortare än hos patienter med vanliga myelom. I den nuvarande eran av ny behandling och autolog transplantation har den rapporterade överlevnaden förbättrats för patienter med IgD MM som genomgått ASCT, jämfört med dem som inte genomgått ASCT. Fler studier behövs för att hjälpa oss att bättre förstå biologin hos sällsynta myelom och för att ytterligare förbättra resultaten för patienterna.

Såvitt vi vet är vår patient den första patienten med IgE-myelom med ESRD på hemodialys. Även om patientens IgE- och beta 2-mikroglobulinnivå sjönk med kombinationskemoterapi förbättrades inte hans njurfunktion. Om detta berodde på en annan etiologi eller om det helt enkelt var irreversibelt med njursvikt vid myelom kunde inte fastställas.

1. Ke Li, Grace K, Min Y, Elizabeth B, Michael K, et al. (2012) Ett sällsynt och unikt fall av aggressivt IgE-k plasmacellsmyelom hos en 28-årig kvinna som initialt presenterades som en orbital massa. Human Pathology 43: 2376-2384.
2. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (2001) Världshälsoorganisationens klassificering av tumörer. Patologi och genetik för tumörer i hematopoetiska och lymfoida vävnader. IARC Press, Lyon, pp: 142-148.
3. Chiu W, Pullon H, Woon ST, Oei P, The R, et al. (2010) Multipel myelom av IgE-typ med sen utveckling av IgA2 kappa och plasmacellleukemi. Pathology 42: 82-84.
4. Macro M, André I, Comby E, Chèze S, Chapon F, et al. (1999) IgE multipelt myelom. Leuk Lymphoma 32: 597-603.
5. Gamundí GE, Morandeira RF, Clapés PV (2016) IgE multipelt myelom: en ny fallrapport. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM) 55: e37-e40.
6. Alexander RL Jr, Roodman ST, Petruska PJ, Tsai CC, Janney CG (1992) A new case of IgE myeloma. Clin Chem 38: 2328-2332.
7. Lorsbach, Robert B, Eric DH, Ahmet D, Falko F (2011) Plasmacellmyelom och relaterade neoplasmer. Am J Clin Pathol 136: 168-182.
8. Pandey, Shivlal, Kyle, Robert A (2013) Unusual Myelomas: En genomgång av IgD och IgD-varianter. Oncology (Williston Park) 27: 798-803.
9. Avet-Loiseau H, Garand R, Lode L (2003) Translocation t(11;14)(q13; q32) is the hallmark of IgM, IgE, and nonsecretory multiple myeloma variants. Blood 101: 1570-1571.
10. Macro M (1999) IgE Multiple Myeloma. Leukemia and Lymphoma 32: 597-603.
11. Jako JM, Gesztesi T, Kaszas I (1997) IgE lambda monoklonal gammopati och amyloidos. Int Arch Allergy Immunol 112: 415-421.
12. Johansson SG, Bennich H (1967) Immunologiska studier av ett atypiskt (myelom) immunglobulin. Immunology 4: 381-394.
13. Richardson, Paul G (2013) IgD and IgD Variants of Myeloma: Värdefulla insikter och terapeutiska möjligheter. Oncology (Williston Park) 27: 803-804.
14. Curly M, Mary D, Jane A, Simona I, Anjavan B, et al. (2010) Efficacy and outcome of autologous transplantation in rare myelomas. Haematologica 95: 2126-2133.