Denna åsikt delades inte av American Psychiatric Association (APA) Task Force on Benzodiazepines, som året därpå rapporterade att dessa läkemedel var effektiva mediciner med milda biverkningar och låg risk för missbruk när de förskrivs på rätt sätt.3,4 En stor del av forskningen om bensodiazepiner på 1990-talet syftade till att definiera de specifika effekterna av långvarig användning och undersöka g-aminosmörsyra (GABA)-benzodiazepinreceptorkomplexet för att hitta sätt att isolera anxiolytiska effekter. Nyare forskning har undersökt alternativ till bensodiazepiner och tar upp frågan om eventuell kognitiv försämring hos patienter som använder läkemedlen under långa perioder.

Aktionsmekanism

Benzodiazepiner binder stereospecifikt till unika delar av GABA-receptorer som är stora proteinkomplex som finns på vissa neuroner i CNS. Detta är viktigt eftersom GABA är den viktigaste hämmande neurotransmittorn i hjärnan. Bensodiazepiner potentierar GABA-medierad överföring och är indirekta GABA-agonister.5 Det finns tre typer av GABA-receptorer: Det finns tre typer av GABA-receptorer: GABA-A, GABA-B och GABA-C. Endast GABA-A verkar moduleras av bensodiazepiner (liksom barbiturater och steroider).5 Dessutom verkar en särskild underenhet, a2 GABA-A, vara ansvarig för de anxiolytiska effekterna av bensodiazepiner. Eftersom de lugnande och amnestiska egenskaperna hos bensodiazepiner förmedlas av andra receptorunderenheter är det teoretiskt möjligt att hitta en molekyl som mer specifikt riktar sig mot ångest.6

Användning

Benzodiazepiner förskrivs för svåra muskelspasmer, skakningar, akuta kramper, sömnlöshet och alkohol- och drogavvänjningssymtom, men deras huvudsakliga användning är fortfarande för behandling av ångeststörningar.7 APA:s riktlinjer för behandling av panikångest förespråkar användning av SSRI, och reserverar bensodiazepiner för behandling av akut ångest snarare än för långtidsbehandling.8

Och även om det skedde en måttlig ökning av användningen av SSRI vid panikångest under 1990-talet, skedde mer än två tredjedelar av denna ökning som en del av samtidig behandling med en bensodiazepin.9 Detta kan bero på att andra läkemedel – även SSRI – är svåra att tolerera och inte verkar lika snabbt som bensodiazepiner, och att patienterna kanske avbryter den andra medicineringen om inte bensodiazepiner också administreras.10 Totalt sett förskrivs bensodiazepiner fortfarande i större utsträckning än antidepressiva medel för behandling av ångeststörningar; alprazolam (Alprazolam Intensol, Xanax) är det enskilt mest förskrivna medlet för humör- och ångeststörningar.11

Biverkningar

Benzodiazepiner förknippas med biverkningar som sedering under dagen, uppmärksamhetsproblem, ataxi, minnesstörningar och långsammare psykomotorisk prestation.12 Vissa bensodiazepiner med längre halveringstid (t.ex. diazepam, flurazepam ) finns med på Beers lista över läkemedel som karakteriseras som olämpliga för användning hos äldre personer.13 Särskilt dessa bensodiazepiner är förknippade med en något ökad risk för motorfordonsolyckor hos äldre förare.14 Ett annat känt problem är ökad risk för höftfrakturer15 (även om en nyligen genomförd studie16 inte visade någon förändring av den åldersjusterade risken för höftfrakturer efter att delstaten New York drastiskt minskade användningen av bensodiazepiner 1989). Samtidig användning av bensodiazepiner och alkohol ökar kraftigt risken för biverkningar och är en välkänd dödsorsak, antingen genom olyckshändelse eller avsiktligt.

Några biverkningar som sedering och nedsatt uppmärksamhet utvecklas dock sannolikt med tiden, medan de anxiolytiska egenskaperna kvarstår vid långvarig användning.17

Långtidsanvändning

De kanske mest irriterande frågorna om bensodiazepiner uppstår kring frågorna om säkerhet och effekt vid långvarig användning. Många auktoriteter har föreslagit att SSRI och relaterade läkemedel ska ersätta bensodiazepiner vid långtidsbehandling av ångeststörningar.18,19 Behandlingsriktlinjer, utfärdade 1998 och senare, som förordar SSRI framför bensodiazepiner vid behandling av generaliserat ångestsyndrom och social fobi, hade dock endast en blygsam effekt när de mättes i klinisk praxis fyra till fem år senare.20

Många behandlare utgår från sin egen kliniska erfarenhet för att dra slutsatsen att långtidsbehandling med bensodiazepiner är relativt säker, även jämfört med SSRI.21

Långtidsanvändning måste förstås mot bakgrund av att många psykiska tillstånd i allt högre grad ses som återkommande eller kroniska störningar. Ångestspektrumtillstånd passar verkligen in i den modellen. År 1999 tog en internationell expertgrupp upp denna fråga och rekommenderade även långtidsanvändning av bensodiazepiner vid ångeststörningar.22 En studie av långvariga användare av alprazolam eller lorazepam (Ativan, Lorazepam Intensol), som konsulterade Addiction Research Foundation i Toronto, visade att de flesta inte ”missbrukade” drogerna och inte heller var ”beroende” av dem, så som termerna vanligen förstås. En betydande andel av patienterna fick lämplig underhållsbehandling för ett kroniskt psykiatriskt tillstånd såsom generaliserad ångest eller tvångsmässig personlighetsstörning. De flesta patienter använde en konstant eller minskande dosering av medicinen.23

Samma slutsats kom från en nyligen genomförd analys av longitudinella data från 2440 långtidsanvändare (minst 2 år) av bensodiazepiner.24 De flesta av dessa patienter hade allvarliga fysiska och psykiska sjukdomar och långvarigt terapeutiskt bruk resulterade sällan i upptrappning till en hög dos. ”Pharmacy hopping” kan identifiera det lilla antal patienter som eskalerar till en hög dos.

Som Shader och Greenblatt25 påpekade har medelfristig (2 till 6 månader) effekt för bensodiazepiner visats upprepade gånger, och ytterligare bevis för längre, fortsatt effekt kommer från kontrollerade prövningar av läkemedelsavbrott. I dessa studier byttes placebo ut i dubbelblind form mot en bensodiazepin hos patienter som fick långtidsbehandling, vilket ofta resulterade i att symtomen återkom. Uppföljningsstudier av patienter som avbrutit bensodiazepinbehandlingen visade återkomst av symtom hos en stor andel (men inte alla), även vid gradvis avbrytande av behandlingen. De drog slutsatsen att periodiskt, försiktigt avbrytande av bensodiazepiner bör identifiera den undergrupp av patienter som verkligen behöver pågående långtidsbehandling och kan vara en rimlig kompromiss. Det finns dock fortsatta farhågor om långsiktiga biverkningar av bensodiazepiner som måste beaktas.

Kognitiv nedsättning

Kognitiv nedsättning till följd av långvarig användning av bensodiazepiner är en fråga som får allt större uppmärksamhet. Minne (särskilt anterograd amnesi), visuospatial förmåga, bearbetningshastighet och verbal inlärning kan alla påverkas negativt av långvarig användning av bensodiazepiner. Patienterna är dock vanligtvis omedvetna om eller underskattar dessa svårigheter. En komplikation är att ångeststörningar i sig är förknippade med kognitiva brister, särskilt när det gäller uppmärksamhet och koncentration.

CT-undersökningar visar ingen skillnad i hjärnan hos patienter som tar bensodiazepiner på lång sikt jämfört med kontroller.26 Studier av långvariga bensodiazepineffekter med hjälp av funktionella hjärnskanningar (positronemissionstomografi och funktionell MRT) skulle vara intressantare, men är ännu inte tillgängliga. Faktum är att det är först nyligen som dessa nyare tekniker har tillämpats på den mer grundläggande frågan om var i hjärnan (amygdala, insula, fusiform gyrus) bensodiazepiner verkar för att akut sänka ångest.27

En nyligen genomförd litteraturgenomgång kom fram till att patienterna, efter att ha avbrutit långvarig behandling med bensodiazepiner, återhämtade sig inom många kognitiva områden, men att de fortfarande var nedsatta i jämförelse med kontroller. Den kliniska effekten av dessa kognitiva förändringar kan dock vara obetydlig för de flesta patienter när det gäller daglig funktion.28

Användning vid depression

Benzodiazepiner kommer sannolikt att förskrivas till vissa undergrupper, särskilt patienter med depressiva störningar. I en studie av patienter med depression som behandlades mellan den 1 oktober och den 31 december 2000 vid 127 öppenvårdsmottagningar för psykisk hälsa inom Veterans Affairs, fick 36 % ett recept på bensodiazepiner (89 % fick också ett recept på ett antidepressivt läkemedel). I samma studie uppvisade patienter över 65 år med depression en ännu högre användning, där 41 % fyllde i ett recept på bensodiazepiner, oftast för ett 90-dagarsförråd (eller mer).

Man måste dock komma ihåg att bensodiazepiner inte är effektiva ensamma vid behandling av depression och att de kan vara förknippade med framkallande av dysfori hos sårbara patienter. Med detta sagt är det också sant att vissa patienter med depression har nytta av bensodiazepiner – särskilt när depressionen åtföljs av ångest eller sömnlöshet.

Boende och missbruk

Benzodiazepiner som tas regelbundet på terapeutiska nivåer kan ge upphov till fysiskt beroende och abstinenssymtom när de plötsligt avbryts. Symtom som återkommande ångest, agitation, sömnlöshet, sensoriska störningar och till och med kramper kan uppstå om medicineringen inte gradvis trappas ned.

År 1990 drog APA:s arbetsgrupp för bensodiazepiner slutsatsen att bensodiazepiner inte är missbruksdroger, även om missbruk av bensodiazepiner är vanligt bland personer som aktivt missbrukar alkohol, opiater, kokain eller lugnande hypnotika.29 I synnerhet finns det få empiriska belägg för att vägleda den rationella användningen av bensodiazepiner i den vanliga kliniska situationen med komorbida ångest- och alkoholbrukssyndrom.30 Det finns förespråkare på båda sidor av denna fråga; extremt noggrann övervakning är en möjlig kompromiss hos patienter som är abstinenta från alkohol.

Som Salzman31 påpekade är ”beroende” inte nödvändigtvis ”missbruk”. Att utveckla ett beroende är ett förutsägbart fenomen som påverkas av dosering, behandlingstid och andra patientfaktorer. Oftast är beroendet en normal konsekvens av långvarig farmakologisk aktivitet på receptorplatsen. Beroende innebär inte bara beroende, utan även icke-medicinsk användning, användning för nöjes skull och ofta missbruk av flera substanser. Den mesta användningen av bensodiazepiner är inte beroendeframkallande, men lämplig användning kan ibland leda till beroende.

Avvänjning

Oavsett orsaken till att man börjar använda bensodiazepiner tar långvarig användning över många av funktionerna i kroppens GABA-neurotransmittorsystem, vilket lämnar ett tillstånd av GABA-underaktivitet när man slutar använda bensodiazepiner, vilket resulterar i hyperexcitabilitet i nervsystemet.32 Den viktigaste punkten är att det tar tid att skapa beroende. I en studie från 1983 av 180 kroniskt ängsliga patienter som tog 15-40 mg diazepam per dag upplevde till exempel endast 3 % några abstinenssymtom när de plötsligt bytte till placebo efter 6 veckors behandling. Även patienter som tog diazepam i 14-22 veckor fick abstinenssymtom i endast 18 % av fallen. Däremot upplevde 43 % av de patienter som tagit diazepam i 8 månader eller mer abstinenssymtom.33 Det är uppenbart att patienter som har tagit en bensodiazepin regelbundet under många månader eller år kommer att behöva en mycket gradvis nedtrappning av läkemedlet.

Doseringen av ett läkemedel påverkar också abstinensen, men det gör det i kombination med behandlingstidens längd och halveringstiden för den berörda bensodiazepinen. Abstinenssymtomen tenderar att vara allvarligare och ha en snabbare debut hos patienter som tar högre doser av bensodiazepiner med kortare halveringstid. Till exempel gav 2 till 10 mg/d av alprazolam i 8 veckor abstinenssymtom hos 35 % av patienterna.34 Kortare verkande läkemedel ger en kortare och mer intensiv reaktion som börjar inom 24 timmar efter utsättning. Längre verkande bensodiazepiner visar däremot en långsammare utveckling av abstinenssymtom, som börjar flera dagar efter utsättning, med toppeffekter efter cirka 7 dagar.

De vanligaste abstinenssymtomen är rastlöshet, irritabilitet, sömnlöshet, muskelspänningar, svaghet, värk och smärta, suddig syn och hjärtklappning (i den ordningen). I sällsynta fall, efter långvarig användning av höga doser eller abrupt utsättning av en kortverkande bensodiazepin, kan en patient få kramper eller uppleva hallucinationer.

Traditionella råd för utsättning av bensodiazepiner är att minska dosen med högst en fjärdedel av den vanliga dygnsdosen per vecka, vilket resulterar i en minsta nedtrappningstid från full dos till utsättning på 4 veckor.35 Andra rekommenderar ännu långsammare nedtrappning, med progressiv avveckling under 10 veckor.36

Slutsats

Benzodiazepiner har fortfarande en viktig roll i behandlingen av akuta ångestsymtom och andra psykiatriska och medicinska tillstånd som åtföljs av ångest. Bensodiazepiner fortsätter att användas i stor utsträckning eftersom de, trots sina risker och biverkningar, verkar snabbt, är ganska säkra när de används på rätt sätt och har god patienttolerans. Det är uppenbart att missbruk av bensodiazepiner och negativa effekter på vakenhet, uppmärksamhet, minne och kognition är problem. Möjligheten till mild kognitiv försämring vid långvarig exponering behöver undersökas ytterligare.

Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, et al. Lifetime and 12-month prevalence of

DSM-III-R

psychiatric disorders in the United States. Resultat från National Comorbidity Survey.

Arch Gen Psychiatry

. 1994;51:8-19.

Tone A. Att lyssna på det förflutna: historia, psykiatri och ångest.

Can J Psychiatry.

2005;50:373-380.

Salzman C. Benzodiazepine dependency: summary of the APA task force on benzodiazepines.

Psychopharmacol Bull

. 1990;26:61-62.

American Psychiatric Association.

Benzodiazepinberoende, toxicitet och missbruk: A Task Force Report of the American Psychiatric Association

. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1990.

Chebid M, Johnston GA. GABA-receptorernas ”ABC”: en kort genomgång.

Clin Exp Pharmacol Physiol

. 1999;26: 937-940.

Low K, Crestani F, Keist R, et al. Molekylärt och neuronalt substrat för selektiv dämpning av ångest.

Science

. 2000;290:131-134.

Bensodiazepiner (och alternativen).

Harv Ment Health Lett.

2005;22:1-4.

American Psychiatric Association. Praxisriktlinjer för behandling av patienter med panikstörning.

Am J Psychiatry

. 1998;155(suppl 5):1-34.

Bruce SE, Vasile RG, Goisman RM, et al. Are benzodiazepines still the medication of choice for patients with panic disorder with or without agoraphobia?

Am J Psychiatry.

2003;160:1432-1438.

Pomerantz JM, Finkelstein SN, Berndt ER, et al. Prescriber intent, off-label use, and early discontinuation of antidepressants: a retrospective physician survey and data analysis.

J Clin Psychiatry

. 2004;65:395-404.

Stahl SM. Don’t ask, don’t tell, men bensodiazepiner är fortfarande den ledande behandlingen för ångestsyndrom.

J Clin Psychiatry.

2002;63:756-757.

Buffett-Jerrott SE, Stewart SH. Kognitiva och sedativa effekter av bensodiazepinanvändning.

Curr Pharm Des.

2002;8:45-58.

Fick DM, Cooper JW, Wade WE, et al. Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: results of a US consensus panel of experts.

Arch Intern Med.

2003;163:2716-2724.

Hemmelgarn B, Suissa S, Huang A, et al. Benzodiazepinanvändning och risken för bilolyckor hos äldre.

JAMA

. 1997;278:27-31.

Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, et al. Riskfaktorer för höftfraktur hos vita kvinnor. Forskningsgruppen för studier av osteoporotiska frakturer.

N Engl J Med

. 1995; 332:767-773.

Wagner AK, Ross-Degnan D, Gurwitz JH, et al. Effekten av New York State regleringsåtgärder på förskrivning av bensodiazepiner och höftfrakturer.

Ann Intern Med.

2007;146:96-103.

Lucki I, Rickels K, Geller AM. Kronisk användning av bensodiazepiner och psykomotorisk och kognitiv testprestanda.

Psychopharmacology

. 1986;88:426-433.

American Psychiatric Association. Praxisriktlinjer för behandling av patienter med panikstörning. Arbetsgrupp för panikstörning.

Am J Psychiatry

. 1998;155 (suppl 5):1-34.

Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Consensus statement on generalized anxiety disorder from the International Consensus Group on Depression and Anxiety.

J Clin Psychiatry

. 2001;62(suppl 11):53-58.

Vasile RG, Bruce SE, Goisman RM, et al. Results of a naturalistic longitudinal study of benzodiazepine and SSRI use in the treatment of generalized anxiety disorder and social phobia.

Depress Anxiety

. 2005;22:59-67.

Schwartz RA. Hur säker är långvarig läkemedelsbehandling med bensodiazepiner?

J Clin Psychopharmacol

. 2005;25: 624-625.

Uhlenhuth EH, Balter MB, Ban TA, Yang K. International study of expert judgment on therapeutic use of benzodiazepines and other psychotherapeutic medications, IV: therapeutic dose dependence and abuse liability of benzodiazepines in the long-term treatment of anxiety disorder.

J Clin Psychopharmacol

. 1999;19(6, suppl 2):23S-29S.

Romach M, Busto U, Somer MA, et al. Kliniska aspekter av kronisk användning av alprazolam och lorazepam.

Am J Psychiatry

. 1995;152:1161-1167.

Soumerai AB, Simoni-Wastila L, Singer C, et al. Avsaknad av samband mellan långvarig användning av bensodiazepiner och eskalering till höga doser.

Psychiatr Serv.

2003;54:1006-1011.

Shader RI, Greenblatt DJ. Användning av bensodiazepiner vid ångeststörningar.

N Engl J Med

. 1993;328:1398-1405.

Busto UE, Bremner KE, Knight K, et al. Long-term benzodiazepine therapy does not result in brain abnormalities.

J Clin Psychopharmacol.

2000;20:2-6.

Paulus MP, Feinstein JS, Castillo G, et al. Dosberoende minskning av aktivering i bilateral amygdala och insula av lorazepam under emotionsbehandling.

Arch Gen Psychiatry

. 2005;62:282-288.

Stewart SA. Effekterna av bensodiazepiner på kognition.

J Clin Psychiatry.

2005;66(suppl 2):9-13.

Salzman C. The APA Task Force report on benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse.

Am J Psychiatry

. 1991;148:151-152.

Mueller TI, Pagano ME, Rodriquez BF, et al. Long-term use of benzodiazepines in participants with comorbid anxiety and alcohol use disorders.

Alcohol Clin Exp Res.

2005;29:1411-1418.

Salzman C. Addiction to benzodiazepines.

Psy- chiatr Q

. 1998;69:251-261.

Ashton CH. Bensodiazepiner: hur de fungerar och hur man avbryter. Tillgänglig på: http://www.benzo.org.uk/ manual/. Tillgänglig den 23 april 2007.

Rickels K, Case WG, Downing RW, et al. Long-term diazepam therapy and clinical outcome.

JAMA

. 1983; 250:767-771.

Pecknold JC. Avbrottsreaktioner på alprazolam vid panikstörning.

J Psychiatr Res