I den här studien, fokuserade vi på den jämförande prestandan hos olika formler för uppskattning av 24 timmars kreatinkreatinin hos sjukhusvårdade hypertensiva patienter och bekräftade deras användbarhet i denna population, men visade också på betydande skillnader mellan formlerna.

För att jämföra uppskattad kontra uppmätt 24 hrUCr för varje formel beräknade vi flera parametrar, bland annat Pearsonkorrelationskoefficienten, genomsnittlig bias och 95 %-gränserna för överensstämmelse enligt Bland-Altman-metoden23,24, genomsnittet av de absoluta skillnaderna mellan uppmätt och uppskattad 24 hrUCr, och procentandelen uppskattad 24 hrUCr inom 15 % (P15), 30 % (P30) och 50 % (P50) av den uppmätta 24 hrUCr. Av de tre sistnämnda parametrarna ansåg vi att P30 var det mest kliniskt användbara tröskelvärdet för felen i individuella 24 hrUCr-skattningar med hjälp av olika formler. I tidigare studier var P30 ett allmänt använt kriterium för att utvärdera noggrannheten hos ekvationer för uppskattning av glomerulär filtrationshastighet (GFR)25,26 och därmed en referens för jämförelser mellan olika uppskattningsekvationer.

Utvärdering av precisionen och bias hos formler för uppskattning av 24-timmarsUCr beror på om 24-timmarsreferensurinprovet samlades in på ett korrekt sätt. Både under- och överinsamling av 24-timmarsurin kan förekomma1,2,3, och underinsamling rapporterades påverka så många som 30 % av insamlingarna27. För att minska bias i samband med eventuell under- eller översamling av 24-timmarsurin inkluderade vi endast patienter där det uppmätta 24-timmarsUCr låg inom de förväntade intervallerna, vilket indikerar att 24-timmarsurinprovets insamling var fullständig. Olika referensområden för det faktiska uppmätta 24 hrUCr har dock rapporterats i litteraturen28,29 , och i studier där de utvärderade formlerna utvecklades användes också olika inklusions-/exklusionskriterier baserade på det faktiska uppmätta 24 hrUCr19,20 . Utöver huvudanalysen med Mayo Clinics28 inklusionskriterier utförde vi därför en känslighetsanalys där vi upprepade vår jämförelse av formlerna i alla patienter och i två undergrupper som definierades med hjälp av alternativa inklusionskriterier av Imbembo och Walser29 och Gerber och Mann19.

I vår huvudanalys var de bästa formlerna CKD-EPI-formeln och Rule-formeln, medan Gerber-Mann-formeln var klart sämre, liksom de asiatiska formlerna (Tanaka och Kawasaki). Den största nackdelen med CKD-EPI- och Rule-formlerna var att båda tenderade att underskatta 24 hrUCr med högre utsöndringsvärden, vilket framgår av en visuell inspektion av lutningen på regressionslinjerna i Bland-Altman-plotten. Två av de äldre formlerna (Cockcroft-Gault och Walser) var något sämre när det gäller genomsnittlig bias, genomsnittet av de absoluta skillnaderna mellan uppmätt och uppskattat 24 hrUCr, 95-procentiga gränser för överensstämmelse och P30, men underskattade inte 24 hrUCr med högre utsöndringsvärden. Resultaten av formeljämförelsen hos alla patienter och i den delmängd som definierades av de alternativa inklusionskriterierna av Imbembo och Walser29 liknade i allmänhet resultaten från huvudanalysen. Andra resultat erhölls dock när vi jämförde olika formler hos patienter som valts ut med hjälp av de alternativa inklusionskriterierna av Gerber och Mann19 , genom att begränsa studiepopulationen till de personer som hade högst 24 hrUCr i förhållande till kroppsvikten. I denna relativt lilla undergrupp av patienter var den bästa formeln Gerber-Manns formel, följt av de asiatiska formlerna, medan andra formler var mycket mindre exakta.

Våra resultat tycks tyda på att på individnivå är precisionen vid uppskattning av 24 hrUCr hos hypertonipatienter med hjälp av de bästa formlerna, även om den inte är idealisk på grund av underskattning med högre utsöndringsvärden, generellt sett likvärdig precisionen för etablerade kliniska verktyg, som t.ex. ekvationer för uppskattning av GFR20,25 , som anses vara tillräckligt exakta för klinisk användning. Dessutom tyder den observerade överensstämmelsen mellan uppskattad och uppmätt 24 hrUCr på att hos hypertensiva patienter kan en uppskattning av 24 hrUCr med hjälp av formler baserade på demografiska och antropometriska variabler faktiskt underlätta bedömningen av om 24-timmars urinsamlingar är fullständiga (oavsett vilka kliniska skäl som föreligger)20.

De observerade skillnaderna i prestanda mellan olika formler kan vara relaterade till metodologiska skillnader mellan dessa formler, inklusive valet av demografiska och antropometriska variabler, storleken och den etniska sammansättningen av ett urval som används för att härleda en formel, njurfunktionen i utvecklingskohorten, förekomsten av en oberoende valideringskohort och tillförlitligheten hos 24-timmarsreferensurinhämtningen13,14,16,19,20,21. Av de två bästa formlerna i vår studie utvecklades den ena (Rule) i 664 friska, icke-hispaniska vita personer från USA:s allmänna befolkning (medelålder 55 ± 20 år, 51 % kvinnor) med generellt sett normal njurfunktion (genomsnittlig serumkreatininnivå 0,81 ± 0,24 mg/dl, 8,9 % av personerna med GFR <60 mL/min/1,73 m2)21. Inga uppgifter om prevalensen av hypertoni angavs, men den kan förväntas vara liknande den som rapporterats i den allmänna amerikanska befolkningen. Den andra bästa formeln (CKD-EPI) utvecklades med hjälp av data som samlades in hos 1644 patienter från tre amerikanska njursjukdomsstudier (medelålder 44 ± 14 år, 41 % kvinnor, 11 % svarta, medianvärde för serumkreatinin 1,4 mg/dl), men med ett brett spektrum av GFR-värden (inklusive 40 % av försökspersonerna med GFR >60 mL/min/1,73 m2 , 60 % med GFR <60 mL/min/1,73 m2 , och 25 % med GFR <30 mL/min/1,73 m2)20 . Inga detaljerade uppgifter om andelen hypertoniker hos dessa försökspersoner gavs, men de ursprungliga prövningarna utfördes i populationer med diabetes, kronisk njursjukdom (CKD) och/eller diabetisk nefropati, så andelen hypertoniker kan förväntas vara högre jämfört med den allmänna populationen, men mindre än i vår studiepopulation. Jämfört med de populationer där CKD-EPI- och Rule-formlerna utvecklades, var vår studiepopulation generellt sett likartad när det gäller ålder, förhållandet mellan kvinnor och män och rasegenskaper, medan andelen patienter med njurdysfunktion i vår studiepopulation var lägre jämfört med den population som studerades av Ix et al. (CKD-EPI-ekvationen)20 , men högre jämfört med urvalet från den allmänna befolkningen i studien av Rule et al.21.

Tanaka- och Kawasaki-ekvationerna utvecklades i friska asiatiska populationer7,8 men deras motsvarande ekvationer för kalium och natrium har varit föremål för mycket forskning även i icke-asiatiska populationer22,30. Särskilt kan nämnas att Kawasaki-formeln valdes för en spoturinmätningsbaserad uppskattning av 24-timmarsurinutsöndringen av natrium och kalium i ett antal stora världsomspännande observationsanalyser för att utvärdera sambandet mellan natrium och kalium i urinen och kardiovaskulära händelser31,32,33 , men i vår undersökningspopulation var precisionen för dess 24-timmarsUCr-skattningskomponent sämre jämfört med ett antal andra formler.

Var av särskilt intresse är Gerber-Mann-formeln, eftersom den utvecklades i en population som var mycket lik våra patienter när det gäller ålder, kroppsmasseindex, förhållandet mellan män och kvinnor, njurfunktion och en hög andel hypertoniker, den gav resultat som skiljde sig från många andra formler, och dess utveckling baserades på specifika metodologiska antaganden som sannolikt påverkade våra resultat med denna formel. Gerber och Mann19 använde restriktiva inklusionskriterier för det faktiska uppmätta 24-timmarsUCr, vilket antogs indikera fullständighet av 24-timmars urinsamlingar. Dessa kriterier avser dock friska unga män och kvinnor34 och gäller inte nödvändigtvis lika bra för en medelålders, överviktig och mestadels hypertensiv population, som i vår studie och Gerbers och Manns studie19. Det är därför möjligt att Gerber och Mann inte bara valde ut kompletta insamlare, som det var tänkt, utan även dem med andra egenskaper, t.ex. yngre ålder, bättre bevarad njurfunktion eller högre muskelmassa14,21 i jämförelse med de populationer där andra formler utvecklades. Våra resultat tyder på att om en formel utvecklades med hjälp av så restriktiva kriterier för inkludering av försökspersoner, baserat på data som samlades in hos försökspersoner med högst 24 hrUCr per kroppsvikt (oavsett om det sistnämnda verkligen avspeglade fullständigheten i 24-timmarsurininsamlingen eller om det var relaterat till andra egenskaper hos försökspersonen), så kanske den inte nödvändigtvis fungerar lika bra hos dem som har ett genomsnittligt lägre 24 hrUCr per kroppsvikt, som t.ex. den hypertoniska populationen i vår studie.

Som Gerber och Mann påpekar har problemet med ofullständiga insamlingar vid utvecklingen av ekvationerna kanske faktiskt inte behandlats tillräckligt i de tidigare studierna19. Av de två bästa formlerna i vår studie utvecklades CKD-EPI-formeln med hjälp av mycket liberala inklusionskriterier för referens 24 hrUCr20 , och Rule-formeln utvecklades med 24-timmarsurinsamlingar i öppenvården som referens, och författarna gav ingen information om bedömningen av fullständigheten av dessa urinsamlingar21. Å andra sidan kan man hävda att kriterierna för fullständighet av 24-timmars urinsamling som Gerber och Mann använde sig av kan ha varit överdrivet restriktiva. På grund av vår studies slutenvårdsmiljöer verkar det osannolikt att endast 37 % av patienterna skulle tillhandahålla fullständig 24-timmars urinsamling, vilket man borde dra slutsatsen utifrån dessa kriterier.

Våra resultat kan jämföras med tidigare publicerade jämförelser av några av dessa formler, som mestadels utförts på CKD-patienter20,35 men ingen av dem innefattar Gerber-Mann-formeln och de asiatiska formlerna. Fem formler ingick i studien av Ix et al.20 som utvecklade CKD-EPI-formeln. I deras studie var den genomsnittliga bias för CKD-EPI-formeln -10 mg/d och P30 var 79 %, vilket generellt sett liknar våra uppskattningar. För de andra fyra formlerna som utvärderades i den studien (Cockcroft-Gault, Walser, Goldwasser och Rule) varierade den genomsnittliga bias från -28 mg/d till 63 mg/d, och P30-värdena varierade från 76 % till 81 %, vilket återigen är mycket likartade resultat som våra resultat.

Såvitt vi känner till har olika formler för uppskattning av 24 timmars UHR-värdena aldrig jämförts hos patienter med hypertoni. Dessa formler är dock potentiellt användbara hos hypertonipatienter av två viktiga skäl, vilket motiverar att de studeras i en kohort med hypertoni. För det första kan deras användning minska eller eliminera behovet av att utföra 24-timmars urinprovtagning för att mäta utsöndringen av vissa parametrar som vanligen utvärderas hos hypertensiva patienter (t.ex. 24-timmars utsöndring av natrium eller kalium i urinen), eftersom stickprovsmätningar av urinen då kan användas för detta ändamål i stället för en 24-timmars urinprovtagning12. För det andra, om en 24-timmars urinsamling utförs hos sådana patienter av någon klinisk anledning, finns det ett behov av att kontrollera om insamlingen har varit fullständig, och detta är inte alltid lätt att åstadkomma i klinisk praxis (t.ex. när patienten samlar in 24-timmarsurin på öppenvårdsbasis). I detta avseende kan uppskattning av 24 hrUCr med hjälp av formler baserade på demografiska och antropometriska variabler underlätta bedömningen av om 24-timmarsurininsamlingen är fullständig även hos hypertonipatienter, vilket tidigare föreslagits för patienter med CKD20. Vår studie ger därför den första bedömningen av bias, precision och noggrannhet hos ett antal tillgängliga ekvationer för uppskattning av 24 hrUCr hos hypertensiva patienter.

Av flera skäl kan man inte förvänta sig en perfekt överensstämmelse mellan uppskattad och uppmätt 24 hrUCr oavsett vilken formel som används. Dessa inkluderar ekvationernas inneboende oprecision, inneboende variation av 24 hrUCr och fel i urinprovtagningen för bestämning av det faktiska 24 hrUCr. När serumkreatininnivån är stabil beror 24 hrUCr huvudsakligen på endogen kreatininbildning, som till stor del är en funktion av muskelmassan21 och varierar beroende på ålder, kön, kroppsvikt, ras13,14,15,16 och andra faktorer. Demografiska och antropometriska variabler används i ekvationer eftersom de är lättillgängliga och korrelerar med muskelmassa, den primära källan till kreatininbildning, men denna korrelation är ofullständig. Muskelmassan i sig har också inkluderats i vissa ekvationer för uppskattning av 24-timmarsUCr, antingen uppmätt med dual-energy X-ray absorptiometry21 eller beaktat mer indirekt, t.ex. som kroppscellmassa uppmätt med hjälp av totalkroppens elektriska impedansanalys36. I studien av Rule21 var dock modellpassningen för 24 hrUCr uppskattad med ålder och kön liknande den som uppskattades med uppmätt muskelmassa. Dessutom är kvantitativ information om muskelmassa vanligtvis inte rutinmässigt tillgänglig i klinisk praxis. Å andra sidan understryks betydelsen av muskelmassa som den största bidragande faktorn till individuell 24 hrUCr av det faktum att den största nackdelen med de bästa formlerna i vår studiepopulation faktiskt var en underskattning av 24 hrUCr hos dem med högst uppmätt 24 hrUCr (vilket kanske återspeglar den högsta relativa muskelmassan), för vilka Gerber-Mann-formeln (som kan ha utvecklats hos försökspersoner med relativt hög muskelmassa) i sin tur var den bästa. Kanske skulle man kunna erbjuda olika ekvationer för försökspersoner med mer respektive mindre muskulös kroppsbyggnad för att förbättra precisionen i individuella 24 hrUCr-skattningar, och vissa färska uppgifter36 tyder på att indirekt skattning av muskelmassa skulle kunna erbjuda en viss lösning.

Trots approximerbarheten genom ovanstående demografiska och antropometriska korrelat kan 24 hrUCr uppvisa en viss variation i förhållande till andra faktorer som inte beaktas i formlerna, t.ex. dag till dag-variation i kost (proteinintag), fysisk aktivitet och känslomässig stress17,18, och det har visats att intraindividuell dygns-, tim- och dag till dag-variation i utsöndringshastigheten av kreatinin i urinen förekommer37. Dessutom kan olika sjukdomstillstånd påverka muskelmassan. Till exempel har patienter med CKD lägre 24 hrUCr än de utan CKD38, och 24 hrUCr kan sjunka med progression av njursjukdom på grund av ökad extrarenal nedbrytning av kreatinin39.

För att generalisera/tillämpa våra resultat utfördes vår studie på icke-selekterade sjukhusvårdade hypertonipatienter som utsattes för klinisk och diagnostisk utvärdering som utfördes rutinmässigt, utan någon särskild övervakning av insamling av 24 timmars urin och andra kliniska data. Därför kan våra resultat förväntas vara representativa för den verkliga noggrannheten vid mätning och uppskattning av 24 hrUCr i rutinmässig klinisk praxis på sjukhus. Patienterna i vår studie togs in på grund av typiska problem som man ser på en specialiserad hypertonitjänst för slutenvård, oftast svårkontrollerad hypertoni eller misstanke om sekundär hypertoni. Enligt vår åsikt var studiepopulationen således generellt sett representativ för kaukasiska patienter med hypertoni som får specialistvård, såsom den som tillhandahålls av hypertonispecialister eller specialiserade hypertoniavdelningar för slutenvård, och våra resultat kan generaliseras till en sådan population. Frågan om representativiteten hos vår studiepopulation på nationell nivå diskuterades mer ingående i vår tidigare artikel12.

Studiebegränsningar

En begränsning av att uppskatta 24 hrUCr med hjälp av kroppsviktsbaserade formler är den förväntade skillnaden i kreatininutsöndring mellan två försökspersoner med samma vikt, varav den ena är mer överviktig och den andra mer muskulös. Därför kan man förvänta sig att den uppskattade 24 hrUCr kommer att underskattas hos en mer muskulös person och överskattas hos en mer fet person. Vi kontrollerade inte för olika faktorer som potentiellt påverkar kreatininbildning/urinutsöndring, t.ex. kost och fysisk aktivitet, men dessa faktorer kan förväntas ha samma effekt på alla formler, och deras variabilitet minskar i sjukhusmiljöer. Vi inkluderade inte formler utan några antropometriska variabler som återspeglar kroppsstorlek40,41 och formler som innehåller parametrar som ofta inte är rutinmässigt tillgängliga, t.ex. serumfosfor20 och uppskattningar av muskelmassa21,36. Referens 24 hrUCr-mätningar utfördes i en enda 24-timmars urinsamling. Urinsamlingen övervakades inte direkt och vi kan inte utesluta insamlingsfel. Para-aminobensoesyra kunde inte användas för att utvärdera fullständigheten av 24-timmarsurinhämtning2 av logistiska och ekonomiska skäl. I ett försök att minska felen i samband med 24-timmars urinsamling inkluderade vi dock endast patienter med 24 hrUCr som uppfyllde de specifika inklusionskriterierna. Slutligen kan våra resultat inte vara representativa för populationer med andra ras/etniska egenskaper.

Sammanfattning och slutsatser

I den här studien jämfördes prestandan hos åtta formler för uppskattning av 24 hrUCr baserat på demografiska och antropometriska variabler hos sjukhusvårdade hypertonipatienter. Vi bekräftade den allmänna användbarheten av formlerna för uppskattning av 24 hrUCr i denna population men fann också betydande skillnader mellan dem, den bästa men inte idealiska var CKD-EPI- och Rule-formlerna. Däremot var Gerber-Mann-formeln den bästa i en analys som begränsades till försökspersoner med den högsta uppmätta 24 hrUCr i förhållande till kroppsmassan, en potentiell indikator för fullständig 24-timmars urinuppsamling men också en tydlig korrelat till muskelmassa. De påfallande olika resultat som erhållits med Mann-Gerber-formeln kan sannolikt förklaras av restriktiva inklusionskriterier för hur fullständig den 24-timmars referensurinuppsamling som användes vid utvecklingen av denna formel var. Våra resultat tyder på att om en formel för uppskattning av 24-timmarsUCr används i en population med ett annat genomsnittligt 24-timmarsUCr än den population där formeln har tagits fram, påverkas precisionen i uppskattningarna avsevärt.

Det kan också spekuleras i att frågan om fullständigheten hos de 24-timmarsreferensurinsamlingar som används för att ta fram olika formler kanske inte har behandlats på ett adekvat sätt i tidigare studier, och att det finns potential för att förbättra sådana formler genom att ta itu med denna faktor. Slutligen visar den observerade överensstämmelsen mellan uppskattad och uppmätt 24 hrUCr att hos hypertonipatienter kan en uppskattning av 24 hrUCr med hjälp av formler baserade på demografiska och antropometriska variabler faktiskt underlätta bedömningen av fullständigheten av 24-timmars urinsamlingar som utförts av någon klinisk anledning.