KOMPUTATIONELLA ANMÄSSNINGAR TILL SEROTONIN FUNKTION

Komputationsbaserad neurovetenskap erbjuder ett ramverk som gör det möjligt att dissekera specifika signalsubstansers roll i ett komplext, sammankopplat och dynamiskt system som hjärnan. Det paradigmatiska exemplet på ett beräkningsbaserat tillvägagångssätt för att förstå funktionen hos en central neurotransmittor är upptäckten att aktiviteten i en undergrupp av dopaminerga neuroner, som projiceras från det ventrala tegmentum i hela hjärnan, ökar kraftigt när en oväntad belöning inträffar (14). Beräkningar tyder på att dessa dopaminneuroner innehåller information om ”belöningsförutsägelsefelet”, som helt enkelt beräknas som skillnaden mellan den belöning som djuret ”förväntade” sig att få och den belöning som det faktiskt fick (15). Detta ger en övertygande kvantitativ redogörelse för de dopaminerga neuronernas roll när det gäller att uppdatera uppfattningar om miljön.

Serotonins roll i kognitionen har hittills inte karakteriserats lika framgångsrikt som den dopaminerga signalen för felprediktion av belöning. Detta kan delvis bero på de tekniska utmaningarna med att identifiera serotonerga neuroner elektrofysiologiskt eller de låga koncentrationerna av serotonin jämfört med dopamin i det centrala nervsystemet, problem som i framtiden lättare kan kringgås genom framsteg inom optogenetik (16). Oavsett vad orsaken är, har ingen existerande beräkning av serotonerga funktioner det empiriska stöd som den dopaminerga modellen åtnjuter.

För att gå igenom de specifika föreslagna modellerna för serotonerga funktioner är det därför lämpligt att överväga den breda typ av information som det serotonerga systemet skulle kunna överföra, med tanke på dess grova anatomi och neurokemi. Serotonerga neuroner, i likhet med andra centrala monoaminerga neurotransmittorer som noradrenalin och dopamin, projicerar från små centrala kärnor över stora delar av resten av det centrala nervsystemet. Denna anatomiska utformning är idealisk för att sända ut relativt enkla meddelanden som är av allmänt intresse för många olika regioner i hjärnan, t.ex. signalen om belöning och felförutsägelse som överförs av dopamin. Detta betyder inte att det serotonerga systemet är begränsat till endast en typ av signal; det kan finnas en viss anatomisk specificitet i den information som överförs, och det komplexa utbudet av serotonerga receptorer gör det möjligt att multiplexa signaler även i neuroner som projicerar till samma region (17).

Aktuella modeller för serotonerga funktioner har försökt redogöra för tre breda observationer om effekterna av att förbättra den serotonerga funktionen hos djur och människor: för det första att den påverkar reaktionen på aversiva stimuli, för det andra att den ökar beteendeinhiberingen och för det tredje att den förbättrar depressionssymtomen (18).

En första beräkningsmässig redogörelse för den serotonerga överföringen föreslog att den fungerade som ett motsatsförhållande till dopamin, och att den överförde ett ”straffprediktionsfel”. Det vill säga, fasisk serotonerg aktivitet rapporterar när händelser var värre än förväntat (19). Denna modell kan redogöra för effekten av serotonerga modifieringar på beteendemässiga reaktioner på stress och hot, eftersom den tyder på att serotonin sänder ut viktig information för inlärning av aversiva utfall. En vidareutveckling av modellen föreslår att tonisk serotonerg aktivitet, utöver den fasiska signalen för felprediktion av straff, representerar den genomsnittliga eller förväntade frekvensen av bestraffningar (20). Detta kopplar serotonins effekt på aversiv bearbetning till beteendeinhibering, eftersom ju oftare bestraffningar förväntas inträffa när åtgärder vidtas, desto mer fördelaktigt blir ett försiktigt förhållningssätt till åtgärder.

En andra variant av denna modell ramar in serotonins roll som kontrollerande av ”fördröjningsdiskontering”, vilket beskriver observationen att en omedelbar belöning (säg, att få en chokladstång nu) generellt sett värderas i högre grad än en fördröjd belöning (att få en chokladstång om en vecka). Beräkningstekniskt kan denna effekt beskrivas genom att värdet av en belöning representeras numeriskt (en chokladkaka kan ha ett omedelbart belöningsvärde på 100) och sedan systematiskt minska detta värde som en funktion av hur lång fördröjning det är tills den tas emot (värdet av samma chokladkaka som ska ätas om en vecka kan vara 50) (21). Serotonin har föreslagits styra hur ”brant” denna diskonteringsprocess är – närmare bestämt gör höga nivåer av serotonin processen plattare och minskar därmed skillnaden mellan omedelbara och avlägsna belöningar (22,23). Om diskonteringsräntan plattas ut på detta sätt blir det mer sannolikt att djuret kommer att vara villigt att vänta på en försenad belöning, vilket förklarar varför en förstärkning av den serotonerga funktionen minskar impulsivt beteende.

En tredje beräkningsmodell, som utvecklats av Dayan och Huys (18), kan vara mer relevant för serotonins roll vid depression och dess behandling. Här uppfattas serotonin påverka hur en tanke leder till en annan, särskilt genom att hämma tankekedjor som förutspås leda till negativa affektiva tillstånd (”låt oss inte gå dit”). Ur denna synvinkel är serotonins roll att se till att tankar med potentiellt negativa känslomässiga konsekvenser är relativt underutforskade; därför ger underlättande av serotonin en bias mot optimistiska värderingar, eftersom belönande tankar ”besöks” oftare än bestraffande tankar. Detta stämmer överens med SSRI:s effekter på den känslomässiga bearbetningen som beskrivits tidigare (11). Omvänt skulle tryptofanbrist förväntas underminera denna effekt av serotonin, vilket leder till större tillgång till negativa tankemönster. Hos en individ där särskilt dystra mönster av negativa tankar har etablerats under tidigare depressiva episoder kan tryptofanbrist leda till att sådana upplevelser lätt återkommer, vilket leder till att kliniskt signifikanta depressiva symtom återkommer.