PMC
Diskussion
När barn med onormal gång och svaghet kommer till en ortopedisk öppenvårdsavdelning bör många differentialdiagnoser övervägas. Proximal myopati, som leder till en onormal gång hos barn, kan orsakas av vanliga läkemedel som t.ex. kortikosteroider .4 Vidare kan endokrina och metaboliska avvikelser som t.ex. dysfunktion i sköldkörteln och bisköldkörteln, maligniteter och idiopatiska inflammatoriska myopatier, inklusive polymyosit och dermatomyosit, orsaka proximal myopati.
Tabell 1
Högre vanliga läkemedel som används på pediatriska avdelningar och som orsakar myopati4
| Läkemedel | Indikation |
|---|---|
| Antiretroviral behandling (t.ex. zidovudin) | HIV |
| Glukokortikoid | Autoimmuna sjukdomar, astma, hormonersättningsterapi och nefrotiskt syndrom |
| Anti-malaria (t.ex. klorokin och hydroxiklorokin) | Autoimmuna sjukdomar |
| Vorikonazol | Antifungalt |
| Phenytoin | Antiepileptisk |
| Tretinoin | Acne |
Anlagd myopati som Duchennes och Beckers muskeldystrofi orsakar också proximala myopatier. Infektiva orsaker som hiv, influensa och hepatit B och C bör också uteslutas från differentialdiagnoserna.3
Vitamin D-brist har rapporterats orsaka proximal myopati och visade sig vara förknippad med förhöjt alkaliskt fosfatas i serum; denna förhöjning kan orsakas av valproattoxicitet.7-10 Myopati på grund av D-vitaminbrist börjar avta inom 4-6 veckor efter behandling och försvinner helt inom sex månader och visar ofta skelettförändringar till skillnad från valproatinducerad myopati.11,12
Valproatinducerad myopati misstänks inte allmänt och det finns mycket få rapporterade fall om detta tillstånd; därför har den exakta incidensen inte beräknats. En sökning via PubMed® (National Library of Medicine, Bethesda, Maryland, USA) och EMBASE (Elsevier, Amsterdam, Nederländerna) avslöjade totalt tre fall av valproatinducerad myopati .5,13,14 Barn som använder natriumvalproat uppvisar tecken på proximal myopati med nästan normala biokemiska rutinparametrar.5,13 Minskade serumkarnitinnivåer på grund av valproat rapporterades först 1982 av Ohtani et al. och har senare påvisats i flera andra studier.7,15-19 De flesta antiepileptika orsakar inte någon minskning av serumkarnitinnivån och myopati har inte rapporterats.6 Även om inga uppenbara patologiska förändringar ses hos barn som använder natriumvalproat, har läkemedlet en potential att orsaka kardiell dysfunktion, encefalopati, hepatotoxicitet och cerebralt ödem.13 En ökning av alkaliskt fosfatas och kreatinkinas i serum som induceras av ett antiepileptiskt läkemedel kan förväxlas med hypovitaminos D.
Tabell 2
Biokemiska parametrar för olika publicerade fallstudier och det aktuella fallet5,13,14
| Författare och år för publikation | Serum valproat i μg/mL | Serum karnitin i μmol/L | Serum kreatinfosfokinas | Serum vitamin D3 i ng/mL | Serum alkaliskt fosfatas i IU/L | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Reiche et al.14 (2009) | 46 (inom det terapeutiska intervallet) | N/A | 14.4 μmol/L (ökad) | N/A | N/A | |
| Ahmed13 (2015) | Normal | 13 (minskad) | Normal | N/A | N/A | N/A |
| Kasturi och Sawant5 (2005) | Normal | 16 (minskade) | Normal | N/A | N/A | |
| Aktuellt fall | Normal | N/A | 35.9 IU/L (ökad) | 40,60 (normal) | 897 (ökad) |
IU = internationella enheter; N/A = ej tillgänglig.
Mättnad, svårigheter att springa, hoppa, klättra i trappor, svårigheter att resa sig från sittande ställning och andra tecken på proximal muskelmyopati är vanliga presentationer vid valproatinducerad myopati. Sensationer och djupa senreflexer är bevarade. En vaddande gång och överdriven lordos i ländryggen förekommer också. Nålelektromyografi kan visa tecken på ett myopatiskt mönster.13 Muskelbiopsi visar ultrastrukturella avvikelser och elektronmikroskopi visar ackumulering av lipiddroppar i musklerna.16 Vissa författare stipulerar att valproatinducerad myopati kan vara ett tidsberoende, inte dosberoende, tillstånd på grund av den progressiva utarmningen av karnitin från muskelcellerna.5,7
Valproat orsakar en övergående minskning av serumkarnitin genom att öka det renala clearance. Natriumvalproat minskar alfa-ketoglutarat vilket orsakar ackumulering av toxiska produkter.8 Denna ackumulering av toxiska biprodukter och minskade nivå av serumkarnitin, utöver redan existerande riskfaktorer, är den föreslagna patogenesen för myopatiska effekter.
Riskfaktorer som förvärrar valproatinducerad myopati är bland annat unga åldrar, multipla neurologiska funktionsnedsättningar, dålig näring, undervikt, multipel behandling med antiepileptiska läkemedel, hyperammonaemi och metabolisk acidos. Fyra månaders valproatbehandling kan anses vara en adekvat duration som kan inducera myopati. Laub et al:s studie omfattade 21 barn som behandlades med natriumvalproat under mer än fyra månader och fann minskade nivåer av serumkarnitin, möjligen på grund av förändringar i fettsyrametabolismen på grund av valproat.15
Avbrytande av valproat med tillägg av karnitintillskott reverserar symtomen. Att identifiera barn i riskzonen och fastställa en förebyggande dos karnitin och profylaktisk D-vitamintillskott för barn som behandlas med valproat kan ytterligare minska förekomsten av valproatinducerad myopati.
Det aktuella fallet kom från en dålig socioekonomisk bakgrund och hade tagit flera antikonvulsiva mediciner på grund av frånvaroanfall och en humörstörning. Till följd av detta utvecklade hon myopati som inte reagerade på empirisk D-vitamintillskott baserat på klinisk misstanke om rakitis. Efter att valproat avbrutits och karnitintillskott ordinerats hade patienten en betydande förbättring av gångförmågan. Det bör noteras att det finns en möjlighet att patienten hade en mitokondriell cytopati som manifesterade sig med anfall och humörförändringar, där valproat avslöjade myopatin som en ytterligare manifestation av detta underliggande tillstånd.5,17 Begränsningar i diagnosen av det aktuella fallet inkluderar avsaknad av D-vitaminnivåer i serum innan empirisk terapi inleddes och karnitinnivåer i serum under observationsperioden. I detta fall var de kliniska, laboratorie- och radiologiska parametrarna starkt suggestiva för proximal myopati orsakad av natriumvalproat. Denna diagnos bör övervägas när man möter en patient med proximal myopati som inte svarar på D-vitamintillskott och som står på långvarig antikonvulsiv behandling.