Aldehyddehydrogenas är ett enzym som ansvarar för nedbrytningen av acetaldehyd, en giftig intermediär1 som produceras direkt vid metabolism av alkohol. Aldehyddehydrogenas är utomordentligt effektivt när det gäller att hålla acetaldehydnivåerna mycket låga, även omedelbart efter alkoholkonsumtion när acetaldehyd bildas snabbt i levern.

Det finns flera aldehyddehydrogenasenzymer och deras strukturer bestäms av olika gener; i denna kommentar undersöks dock endast det enzym (benämnt ALDH2) som importeras till mitokondrien, cellens energiproducerande struktur. Den banbrytande artikeln av Harada och kollegor, som egentligen är ett detaljerat brev till redaktören för tidskriften Lancet, relaterade först upptäckten av effekten av en genetisk variant av detta enzym, som förekommer mycket rikligt i orientaliska befolkningar (östasiater).

ALDH2 är nyckeln i metabolismen av acetaldehyd som produceras efter alkoholkonsumtion. År 1948 introducerade Hald och Jacobsen disulfiram (Antabuse®), en hämmare av aldehyddehydrogenas, för klinisk behandling av alkoholister. Disulfirambehandlade personer som konsumerar alkohol ackumulerar relativt höga nivåer av acetaldehyd. Dessa höga acetaldehydnivåer leder till en aversiva reaktion som kallas spolningsreaktion. Förutom en rodnad i ansiktet kan spolningsreaktionen även omfatta förhöjd hjärtfrekvens (tachykardi), huvudvärk, hjärtklappning, andfåddhet (dyspné), hyperventilation, lågt blodtryck (hypotoni), svindel, illamående och kräkningar. Vissa andra läkemedel som också hämmar aldehyddehydrogenas, t.ex. metronidazol, har visat sig orsaka rodnad i samband med alkoholintag. Denna flushreaktion förekommer också naturligt hos vissa människor. Blockering av aldehyddehydrogenas användes dock faktiskt för att behandla alkoholism långt innan man upptäckte den mekanism som orsakar naturligt förekommande alkoholinducerade rodnader.

Harada och kollegor kopplade direkt samman naturligt förekommande blockering av aldehyddehydrogenas med förhöjda acetaldehydnivåer och rodnader. Wolff (1972) och andra (Zeiner et al. 1979) hade observerat att omedicinerade japaner och människor från angränsande regioner i Asien ofta uppvisade samma flushingreaktion efter intag av relativt små mängder alkohol. År 1981 visade Harada och kollegorna Agarwal och Goedde att vissa människor hade en naturlig brist på enzymet aldehyddehydrogenas (Agarwal et al. 1981). Genom att använda en teknik (dvs. proteinelektrofores) som separerar enzymet i ett elektriskt fält, följt av en färgning av enzymet, fann de att acetaldehyddehydrogenas var strukturellt annorlunda hos personer hos vilka aldehyddehydrogenasaktiviteten var bristfällig. Ett år senare publicerade dessa forskare sitt banbrytande brev till redaktören i Lancet, där de redogjorde för resultat som stängde kopplingen mellan brist på aldehyddehydrogenasenzym och alkoholinducerad rodnad. Personer med bristande aldehyddehydrogenas visade sig tydligt vara de som hade höga acetaldehydnivåer efter alkoholkonsumtion.

En kaskad av forskning utlöstes av de observationer som Harada och kollegor rapporterade i detta brev. Den exakta påvisningen av att den funktionella skillnaden i alkoholmetabolism hos personer med östasiatisk härkomst berodde på en strukturell skillnad i ALDH2 ledde till studier av enzymproteinet och av den gen som bestämmer detta enzym. Man kan säga att 1980-talets molekyl för alkoholism var aldehyddehydrogenas. Två år efter att detta brev publicerades visade Yoshida och medarbetare (1984) att orsaken till ALDH2-inaktivering hos östasiatiska personer var ett utbyte av en enda aminosyra (dvs. lysin ersatt glutamat i position 487 i proteinkedjan). Denna aminosyraersättning visade sig i sin tur vara resultatet av en enda DNA-basersättning bland de tusentals DNA-baser som utgör ALDH2-genen. Strukturellt sett består aldehyddehydrogenasenzymet av fyra vanligtvis identiska underenheter (dvs. det är en tetramer). Det visade sig att tetramern inaktiveras om ens en av de fyra underenheterna hade glutamat 487-substitutionen. Det är av denna anledning som den inaktiva varianten av genen, benämnd ALDH22, följer ett dominant arvsmönster. Om den version av ALDH2 som ärvs från någon av en individs föräldrar till exempel är ALDH22, finns det en nästan fullständig förlust av aldehyddehydrogenasenzymaktivitet.

Gengeografiska studier visade att aldehyddehydrogenasbrist var störst hos personer från Östasien och frånvarande eller nästan frånvarande hos vita och svarta. DNA-baserade tester visade att den DNA-substitution som är ansvarig för bristen var densamma i alla populationer och även inom populationer där bristen är riklig. Epidemiologiska studier av populationer med hög förekomst av ALDH22 visade att aldehyddehydrogenasbrist dramatiskt minskar sårbarheten för alkoholism. ALDH2-bristen samverkar då med andra faktorer, inklusive en vanlig, superaktiv genetisk variant av alkoholdehydrogenas (ADH22) som ökar hastigheten med vilken acetaldehyd produceras. En enda DNA-nukleotidskillnad, som finns hos hundratals miljoner människor, påverkar alltså djupt deras erfarenheter av alkohol och deras sårbarhet för alkoholism.

Ett kännetecken för bra vetenskapliga paradigm är deras benägenhet att forma framtiden genom att ställa frågor som kan besvaras och som öppnar nya intellektuella vyer. När det gäller aldehyddehydrogenas är många av de mest intressanta och humanistiskt mest betydelsefulla frågorna fortfarande obesvarade. Vilka är till exempel de ytterligare riskerna utöver spolning för personer med aldehyddehydrogenasbrist som konsumerar alkohol? Denna fråga undersöks intensivt på flera sätt, bland annat genom att jämföra alkoholister med och utan leversjukdom.

Forskare har bara börjat ställa andra viktiga frågor. Varför har till exempel östasiater så ofta aldehyddehydrogenasbrist – av en slump eller av nödvändighet (dvs. fanns det någon biologisk fördel i forntiden och finns det någon nuvarande fördel med att ha ALDH22-genen)? Har personer som avstår från alkoholanvändning några negativa konsekvenser av aldehyddehydrogenasbrist?

En stor del av den nuvarande spänningen inom alkoholforskningen handlar om att identifiera genetiska faktorer som, i likhet med ALDH22, påverkar en persons sårbarhet för alkohol, men som verkar på hjärnans nivå. Sådana faktorer kan leda till att en person söker alkohol mer ivrigt och reagerar på den med större eller mindre känslighet. Intensiva familjestudier, såsom National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism’s Collaborative Study on Genetics of Alcoholism (COGA), pågår för att identifiera sådana faktorer. När generna väl har identifierats kommer det att krävas studier av gen-miljö- och gen-geninteraktion för att bättre förstå de krafter som samverkar vid utvecklingen av sårbarhet för alkoholism. De epidemiologiska studierna om ALDH22 visar att sådana genetiska faktorer verkar sannolikhetsmässigt snarare än deterministiskt för att påverka sårbarheten för alkoholism. Med andra ord kan personer med en genetisk sårbarhetsfaktor ha en högre sannolikhet att bli alkoholister, men de är inte predestinerade att utveckla sjukdomen.

Vilka faktorer påverkar vissa individer att bli alkoholister, trots att de har aldehyddehydrogenasbrist? Studier av alkoholister som bär på den skyddande varianten av aldehyddehydrogenas kan avslöja andra genetiska och icke genetiska faktorer som leder till alkoholism eller som skyddar mot alkoholism. Exempel på gen-gen- och gen-miljöinflytande som involverar aldehyddehydrogenas är upptäckten att variationer i alkoholdehydrogenas spelar en samverkande roll för sårbarhet för alkoholism (Thomasson et al. 1991) och upptäckten att sårbarheten för alkoholism är ökad hos östasiater som har invandrat till Nordamerika.