Komponenter i immunsystemet

Immunsystemet kan delas in i två huvudsakliga delsystem, det medfödda/generella motståndssystemet och det adaptiva systemet. Både det medfödda systemet och det adaptiva systemet interagerar kontinuerligt med varandra för att ge ett effektivt immunsvar.

Det medfödda immunsystemet eller den allmänna resistensen omfattar en mängd olika skyddsåtgärder som kontinuerligt fungerar och utgör en första försvarslinje mot patogena agens. Dessa svar är dock inte specifika för ett visst patogent agens. I stället är de medfödda immuncellerna specifika för konserverade molekylära mönster som finns på alla mikroorganismer. Detta förhindrar att det medfödda immunsystemet oavsiktligt känner igen värdceller och angriper dem. Detta hindrar dock de medfödda immunreaktionerna från att förbättra sina reaktioner vid upprepad exponering för samma patogena agens. Med andra ord har det medfödda immunförsvaret inget minne.

Det medfödda immunförsvarets skyddande försvar börjar med de anatomiska barriärerna såsom intakt hud och slemhinnor som förhindrar att många mikroorganismer och giftiga ämnen kommer in. Huden har också en sur miljö med pH 3-5 som hämmar tillväxten av mikroorganismer. Dessutom konkurrerar de normala mikroorganismerna eller floran som lever i huden och slemhinnorna med andra mikroorganismer om näring och fästplatser. Vidare hjälper slemmet och cilierna på slemhinnorna till att fånga upp mikroorganismer och driva ut dem ur kroppen.

Nästan omfattar det medfödda immunförsvaret sådana fysiologiska barriärer som den normala kroppstemperaturen, feber, magsyra, lysozym, interferon och collectiner. Det normala kroppstemperaturintervallet hämmar en mängd olika mikroorganismer, och utvecklingen av feber kan ytterligare hämma många av dessa patogena organismer. Magens syra är också ganska effektiv när det gäller att eliminera många intagna mikroorganismer. Lysozym, som är ett hydrolytiskt enzym som finns i tårar och slemhinnesekret, kan klyva peptidoglykanlagret i bakteriens cellvägg och på så sätt lysera mikroorganismen. Interferon(er), som omfattar en grupp proteiner som produceras av virusinfekterade celler, kan binda till icke-infekterade celler och skapa ett generellt antiviralt tillstånd. Collectiner är surfaktantproteiner som finns i serum, lungsekret och på slemhinneytor. De kan direkt döda vissa patogena mikroorganismer genom att störa deras lipidmembran eller indirekt genom att klumpa ihop mikroorganismer för att öka deras mottaglighet för fagocytos.

Komplementvägarna är också en del av det medfödda immunförsvarets försvarsåtgärder. Det finns tre komplementvägar. Den klassiska vägen utlöses när IgM-antikroppar eller vissa IgG-antikroppssubklasser binder ytmarkörer/antigener på mikroorganismer. Den alternativa vägen eller properdinvägen utlöses när komplementprotein C3b deponeras på mikrobiella ytor och kräver inga antikroppar för aktivering. Den tredje vägen, lektinvägen, utlöses genom att mannosbindande lektin (MBL) i plasma fästs vid mikrober och kräver inte antikroppar för aktivering. Dessa tre vägar går samman till en gemensam väg som leder till bildandet av membranangreppskomplexet som kan bilda porer i membranen hos målcellerna. Komplementvägarna är också integrerade i opsoniseringen (eller ökad känslighet) av partikulära antigener för fagocytos och i utlösandet av ett lokaliserat inflammatoriskt svar.

Inflammatoriskt svar är en annan viktig del av det medfödda immunförsvaret. Det inflammatoriska svaret är kroppens reaktion på en invasion av ett infektionsmedel, en antigenutmaning eller någon typ av fysisk skada. Den inflammatoriska reaktionen gör det möjligt för immunsystemets produkter att ta sig in i det område där infektionen eller skadan har uppstått och kännetecknas av de viktigaste tecknen: rodnad, värme, smärta, svullnad och funktionsförlust.

Förutom de anatomiska och fysiologiska mekanismerna finns det också receptorer för mönsterigenkänning (Pattern Recognition Receptors eller PRRs) som bidrar till det medfödda immunsvaret. Mönsterigenkänningsreceptorer är inte specifika för en viss patogen eller ett visst antigen, men kan ge ett snabbt svar på antigener. PRR:er klassificeras som membranproteiner eftersom de är förknippade med cellmembranen, och de finns i alla cellmembran i det medfödda immunsystemet. Även om det finns flera hundra varianter är alla PRR-gener kodade i könscellerna för att säkerställa en begränsad variabilitet i deras molekylära strukturer. Exempel på PRRs är MBL, pulmonalt surfaktantprotein, C-reaktivt protein, tollliknande receptorer (TLRs), lektin av C-typ, NOD och MX. PRR:erna känner igen PAMP:er eller patogenassocierade molekylära mönster som kan utlösa frisättning av cytokiner. Exempel på PAMPs är LPS (endotoxin), peptidoglykan (cellväggar), lipoproteiner (bakteriekapslar), hypometylerat DNA (CpG som finns i bakterier och parasiter), dubbelsträngat DNA (virus) och flagellin (bakterieflageller). Dessa antigener produceras av mikrobiella celler och inte av mänskliga celler. Erkännande av PAMPs av PRRs leder till komplementaktivering, opsonisering, frisättning av cytokiner och aktivering av fagocyter.

Till sist är de mononukleära fagocyterna och de granulocytära cellerna också viktiga för det medfödda svaret och bidrar till att koppla samman det medfödda immunsvaret med det adaptiva immunsvaret. Mononukleära fagocyter omfattar monocyter som cirkulerar i blodet och makrofager som finns i vävnaderna. Monocyter och makrofager har stor betydelse för antigenpresentation, fagocytos, cytokinproduktion samt antimikrobiell och cytotoxisk aktivitet.

När monocyterna är mogna cirkulerar de i blodet i cirka 8 timmar och migrerar sedan in i vävnaderna och differentieras till specifika vävnadsmakrofager eller till dendritiska celler. Det finns flera typer av dendritiska celler som är involverade i olika aspekter av immunfunktioner. Många dendritiska celler är viktiga för att presentera antigen till T-helperceller. Follikulära dendritiska celler finns dock endast i lymfsäckar och är involverade i bindningen av antigen-antikroppskomplex i lymfkörtlar.

Granulocytära celler inkluderar neutrofiler, eosinofiler och basofiler/mastceller. Neutrofiler är mycket aktiva fagocytiska celler och anländer i allmänhet först till ett inflammationsområde. Eosinofiler är också fagocyterande celler, men de är viktigare när det gäller motståndskraft mot parasiter. Basofiler i blodet och mastceller i vävnaderna frigör histamin och andra ämnen och är viktiga för utvecklingen av allergier.

Det medfödda systemet kan utplåna det patogena agenset utan ytterligare hjälp från det adaptiva systemet, eller så kan det medfödda systemet stimulera det adaptiva immunförsvaret att engagera sig i att utrota det patogena agenset.

I motsats till det medfödda immunförsvaret är det adaptiva immunförsvarets åtgärder specifika för det specifika patogena agenset. Detta svar tar längre tid att inträffa än det medfödda svaret. Det adaptiva immunförsvaret har dock ett minne, vilket innebär att det adaptiva immunförsvaret kommer att reagera snabbare på den specifika patogenen vid varje påföljande exponering.

Det adaptiva immunförsvaret består av B-celler/antikroppar och T-celler. Dessa är de två armarna i det adaptiva immunsystemet. B-cellerna och antikropparna utgör humoral immunitet eller antikroppsmedierad immunitet, och T-cellerna utgör cellmedierad immunitet. Som en notering kan nämnas att naturliga mördarceller också tillhör lymfocytlinjen liksom B-celler och T-celler, men naturliga mördarceller är endast involverade i medfödda immunsvar.

Den första armen av det adaptiva immunförsvaret är den humorala immuniteten, funktioner mot extracellulära patogena agens och toxiner. B-cellerna produceras i benmärgen och färdas sedan till lymfkörtlarna. I lymfkörtlarna fortsätter naiva B-celler att mogna och utsätts för patogena agens som fångas upp i den aktuella lymfkörteln. Till skillnad från T-cellerna kan B-cellerna känna igen antigener i sin ursprungliga form, vilket innebär att B-cellerna kan känna igen antigener utan att antigenet måste bearbetas av en antigenpresenterande cell och sedan presenteras av en T-hjälparcell. Dessa antigener kallas T-oberoende antigener eftersom det inte krävs någon aktivering av T-celler för att aktivera B-cellerna. Exempel på dessa T-oberoende antigener är lipopolysackarid, dextran och bakteriepolymeriskt flagellin. Dessa antigener är vanligtvis stora polymera molekyler med upprepade antigena determinanter. Dessa antigener kan också få många B-celler att aktiveras, men immunsvaret är svagare och induktionen av minne är svagare än vid aktivering av T-hjälparceller. Däremot leder aktivering av B-celler med aktivering av T-helperceller till ett mycket bättre immunsvar och ett effektivare minne. Detta långsiktiga, effektiva immunsvar är den typ av reaktion som är målet med immuniseringar. När antigenet binds till Fab-regionen på B-cellsreceptorn och sekundär signalering från cytokiner som frisätts av T-hjälparcellerna börjar B-cellerna med somatisk hypermutation vid Fab-regionen, vilket ytterligare ökar den motsvarande passformen mellan Fab-regionen och antigenet. Denna process stimulerar sedan B-cellerna att mogna till plasmaceller som då börjar producera den särskilda antikropp som har den bästa överensstämmelsen med antigenet.

Från dessa stimulerade B-celler uppstår kloner av B-celler med specificitet för det särskilda antigenet. Dessa celler kan bli plasmaceller som producerar antikroppar eller minnesceller som stannar kvar i lymfkörtlarna för att stimulera ett nytt immunsvar mot det särskilda antigenet. Detta sker under det primära immunsvaret när immunförsvaret först utsätts för en viss antigen.

Denna process av klonalt urval och expansion tar flera dagar att inträffa och involverar främst produktion av IgM. IgM är den första antikroppen som produceras under ett primärt immunsvar.

När immunsvaret fortskrider kommer de aktiverade plasmacellerna att börja producera IgG som är specifikt för det särskilda antigenet. Även om IgM är den första antikroppen som produceras och är en mycket större antikropp, är IgG en bättre neutraliserande antikropp. IgG binder effektivare till antigenet och hjälper till med opsonisering.

Som en anmärkning kan andra antikroppar produceras av plasmaceller. Dessa antikroppar är bland annat IgD, IgA och IgE. IgD finns främst som en receptor bunden till ytan av mogna B-celler. Medan IgA är den antikropp som finns i sekret såsom slem, saliv, tårar och bröstmjölk, och IgE är den antikropp som är involverad i allergiska reaktioner och parasitinfektioner. Den viktigaste antikroppen för vacciner är dock IgG.

Med de minnesceller som har producerats med det primära immunsvaret kommer alla efterföljande exponeringar för antigenet att resultera i ett snabbare och effektivare sekundärt immunsvar. Med detta sekundära immunsvar kommer reaktionen att vara snabbare, större och främst bestå av IgG.

Vad gäller den andra armen av adaptiv immunitet, cellmedierad immunitet, fungerar den främst mot intracellulära patogener. T-cellerna mognar i thymus och släpps sedan ut i blodomloppet. Det finns två huvudtyper av T-celler, CD4-celler och CD8-celler.

CD4-celler eller T-hjälparceller har CD4-koreceptorn och känner endast igen MHC II-proteinet (major histocompatibility complex). MHC II-proteinet finns på alla immunceller och fungerar som en markör för immunceller.

CD4-celler är viktiga för antikroppsmedierad immunitet och för att hjälpa B-cellerna att kontrollera extracellulära patogener. Det finns två undergrupper av CD4-celler, Th1 och Th2. Th1-celler bidrar till att främja cellmedierad immunitet och Th2-celler bidrar till att främja antikroppsmedierad immunitet.

CD8-celler eller T-cytotoxiska celler har CD8-koreceptorn och känner endast igen MHC I-proteinet (major histocompatibility complex). MHC I-proteinet finns på alla nukleerade kroppsceller utom mogna erytrocyter och fungerar som en markör för kroppsceller. CD8-celler är viktiga för cellmedierad immunitet och för att bidra till kontrollen av intracellulära patogener.

T-celler kan, till skillnad från B-celler, endast känna igen antigen som har bearbetats och presenterats av antigenpresenterande celler. Det finns två typer av antigenbearbetning.

Den första typen av antigenbearbetning innebär att intracellulära antigener tillsammans med MHC I-proteiner fästs på ytan av antigenbearbetande celler. Detta sker med virala antigener och tumörceller.

Den andra typen av antigenbearbetning innebär att extracellulära antigener tillsammans med MHC II-proteiner fästs på ytan av antigenpresenterande celler. Detta sker med bakteriella och parasitära antigener.

När T-cellen har aktiverats av den antigenpresenterande cellen börjar den utföra sina funktioner beroende på om det är en CD4-cell eller en CD8-cell. Liksom B-celler genomgår aktiverade T-celler också en klonalexpansion som producerar ytterligare effektor-T-celler för den aktuella infektionen och minnes-T-celler för framtida infektioner med detta antigen.