DISCUSSION

I denna homogena kohort av patienter med lång uppföljning från ett enda center har vi studerat det kliniska förloppet av cirros och analyserat det beroende på etiologi. Den vanligaste etiologin i denna södra del av Grekland var hepatit C, i enlighet med tidigare publikationer från ön och fastlandet. I vår kohort var alkohol den näst vanligaste orsaken till cirros och denna orsak har uppvisat en ökande trend under de senaste åren.

Hepatit C-patienter var i genomsnitt äldre följt av NASH/kryptogena gruppen, med HBV-cirrhos som tenderade att diagnostiseras vid en yngre ålder i denna studie. Den högre åldern i HCV-kohorten kunde förväntas eftersom HCV-infektion är asymtomatisk hos majoriteten av patienterna med långsam utveckling under decennier, tills cirros etableras. Alkoholmissbruk hos HCV-infekterade patienter är en välkänd negativ prognostisk faktor och förklarar den yngre medelåldern i denna grupp jämfört med HCV-gruppen. Även hos de yngre HBV-cirrhospatienterna sänkte dock alkoholmissbruk åldern för cirrosdiagnosen avsevärt. I vår studie verkade ålder påverka överlevnaden efter dekompensation medan komorbiditeter som kardiovaskulära sjukdomar eller diabetes hade betydande effekt hos dem med NASH-relaterad cirros.

NASH är en alltmer erkänd orsak till cirros och avgränsar en betydande andel av de kryptogena fallen. Även om fetmaepidemin bland vuxna ännu inte har varit tydlig i Grekland, identifierades de flesta NASH-cirrhotiker nyligen och många av dessa fall var kopplade till diabetes mellitus. Deras relativt låga antal i vår studie beror uppenbarligen på den vanligtvis långa perioden innan cirros utvecklas. Denna bild förväntas förändras under det kommande decenniet. På vår avdelning i en undersökning av 2000 leverbiopsier bestod NAFLD/NASH av 22,5 % av biopsierna mellan åren 2003-2006, jämfört med 5 % mellan åren 1990-1995.

Majoriteten av patienterna diagnostiserades med kompenserad cirros, men ett betydande antal dekompenserade under uppföljningen. Patienter som presenterades med kompenserad cirros hade en betydligt bättre överlevnad än de som presenterades med dekompenserad cirros. En nyligen genomförd intressant studie från Förenade kungariket visade att överlevnaden vid cirros är betydligt högre hos patienter som diagnostiseras och följs upp i en ambulatorisk miljö än hos dem som först fick sin diagnos i samband med en sjukhusinläggning. I denna studie påverkade etiologin prognosen hos unga patienter i större utsträckning än hos äldre patienter.

I vår kohort förblev de med HCV-etiologi i genomsnitt kompenserade under en längre tid, där alkoholister hade den högsta risken för dekompensation. Dessa uppgifter liknar dem från andra studier av grekiska cirrhospatienter (som rapporterats av Giannousis et al.) samt från en kohort med 4537 cirrhospatienter från en databas för allmänpraktiserande läkare i Storbritannien. I den senare studien hade alkoholisk etiologi högre frekvens av dekompensation jämfört med andra under det första året efter diagnosen; denna skillnad var dock inte uppenbar efter det första året.

Ascites var den vanligaste typen av presentation vid dekompenserad cirros medan patienter med multipla presentationer (dvs. kombination av ascites, variceblödning och encefalopati) hade den sämsta prognosen. I en studie om akut-on-chronisk leversvikt (ACLF) av Moreau et al. var ascites en riskfaktor för utveckling av ACLF eftersom det är en oberoende prediktor för njursvikt efter bakteriella infektioner. Benvegnù et al rapporterade (med hjälp av en stor kohort av patienter med viral cirros, huvudsakligen HCV-relaterad cirros) att den vanligaste komplikationen var HCC, följt av ascites, vilket också är den erfarenhet som publicerades av Sangiovanni et al, i en elegant naturhistorisk studie av 214 HCV-patienter. En nyligen publicerad artikel visade att HCC-incidensen var betydligt högre bland HCV-patienter med varicer jämfört med dem som inte hade det.

I den aktuella studien hade alkoholister betydligt fler episoder av variceblödning. Oväntat nog uppvisade patienter som dekompenserade med variceblödning en bättre överlevnad jämfört med andra presentationer av dekompensation. Detta kan tillskrivas det stora antalet alkoholister i denna grupp av dekompenserade patienter, där abstinens kan ha påverkat prognosen på ett effektivt sätt. Dessutom kan det etablerade tillvägagångssättet vid varicealblödning, som omfattar en kombination av farmakologisk och tidig endoskopisk behandling, också vara orsaken till den förbättrade överlevnaden hos dessa patienter. Primär och sekundär profylax kan också förklara den minskade incidensen av varicealblödning som observerats under de senaste åren jämfört med de episoder som sågs under studiens första år.

Vår kohorts genomsnittliga överlevnad var nästan likartad hos kompenserade cirrhotiker (10 år) och något bättre hos dekompenserade (4.5 år) till den överlevnad som rapporterades i den banbrytande naturhistoriska artikeln av D’Amico et al. Den något bättre överlevnaden i vår dekompenserade grupp kan bero på att vår studie är nyare (med dokumenterade förbättringar i den medicinska och endoskopiska hanteringen av dessa patienter), och även på utvecklingen av alkoholtjänster på vår avdelning och förloppet för HCV-patienter med den längsta överlevnaden. Fattovich et al i en tidigare klassisk studie rapporterade också en lång överlevnad i en kohort av 384 HCV-cirrhospatienter. Det bör understrykas att överlevnaden vid HCV-cirrhos var bättre än vid HBV-cirrhos trots att HCV-cirrhospatienterna endast fick symtomatisk och stödjande behandling medan praktiskt taget de allra flesta HBV-patienter fick antiviral behandling.

De lägsta överlevnadssiffrorna återfanns i HBV-gruppen. Detta kan hänga samman med den ökade förekomsten av HCC i denna grupp och med det faktum att mer än 90 % av våra HBV-patienter hade HBeAg-negativ kronisk hepatit. Incidensen av cirros och dess efterföljande komplikationer är faktiskt mycket vanligare hos HBeAg-negativa än hos HBeAg-positiva HBV-infekterade patienter, både i Europa och i Asien. Dessutom har vi inkluderat patienter från den första eran av antiviral behandling när behandlingen av HBV-etiologin inte var lika effektiv som de behandlingar som nu finns tillgängliga. Detta, tillsammans med utvecklingen av lamivudinresistens hos en procentandel av HBV-patienterna (data under förberedelse) samt korrelationen med HCC bidrog alla till det ojämna utfallet för dessa patienter. De dåliga resultaten för gruppen med kombinerad etiologi, HBV plus alkohol, är ingen överraskning eftersom alkohol när som helst kan förvärra det naturliga förloppet av viral hepatit.

Alkoholiska cirrhospatienter hade trots sin högre risk för dekompensation en relativt hög total överlevnad och detta kan återigen förklaras av det faktum att en del av dessa patienter lyckades avbryta eller minska sitt alkoholintag. Trettio procent av hela kohorten av patienter med alkoholisk etiologi blev abstinenta, mestadels genom att delta i alkoholtjänsterna på sjukhuset. I likhet med våra resultat rapporterade Toshikuni et al i sin studie att överlevnaden för HCV-cirrhospatienter liknade överlevnaden för alkoholiska cirrhospatienter, med samma risk för dekompensation och dödlighet. En studie på danska patienter visade att alkoholiska cirrhotiker hade en hög prevalens av komplikationer vid tidpunkten för diagnosen och att dessa var prediktorer för 1-årsdödlighet. I denna serie var ascites också den vanligaste typen av dekompensation, medan det också fanns en hög risk för variceblödning eller encefalopati. Liksom i vår serie var mer än en komplikation förknippad med sämre prognos.

HCC-utveckling observerades främst vid HCV- och HBV-cirrhos, och NASH hade lägst incidens. Risken var högst i HBV-cirrhos och lägst i de med alkoholisk etiologi. På samma sätt rapporterade Fattovich et al att i avsaknad av HBV- eller HCV-infektion är HCC-incidensen lägre hos alkoholiska cirrhotiker och dessa uppgifter bekräftades av en retrospektiv studie från Japan. Nya uppgifter bekräftar dock att kraftig alkoholkonsumtion avsevärt ökar risken för HCC hos HBV-relaterade cirrhotiker.

Överlevnad efter HCC-utveckling var marginellt relaterad till etiologin i vår patientgrupp i enlighet med uppgifterna från Trevisani et al. Utvecklingen av HCC var dock en katastrofal händelse i det naturliga sjukdomsförloppet. Den dåliga överlevnaden i HCC-gruppen påverkades också av det faktum att många av dessa patienter remitterades från distriktssjukhus efter diagnosen av stora tumörer, som inte var mottagliga för radikala behandlingar (resektion eller transplantation). Detta, tillsammans med ett heterogent tillvägagångssätt för HCC-screening bland de remitterande sjukhusen, påverkade uppenbarligen både den faktiska förekomsten och resultatet. Behandling av dessa patienter har rapporterats i den randomiserade studien med sc oktreotid eller im långverkande somatostatinanaloger. De återstående få patienterna genomgick kemoembolisering och har rapporterats på annat håll (Samonakis et al. inskickade). Endast 3 patienter transplanterades på grund av den senaste utvecklingen av transplantationsverksamheten i landet, där det även i dag endast finns ett levertransplantationscentrum med en ganska begränsad verksamhet.

Dödsorsakerna i denna kohort av cirrotiska patienter var mestadels relaterade till komplikationer av leversjukdom och/eller HCC snarare än till förekomsten av komorbiditeter. Detta stämmer överens med de flesta publicerade erfarenheter från naturhistoriska studier. Ett undantag från detta var den NASH-kryptogena gruppen där dödsfall på grund av kardiovaskulära komplikationer var vanligt förekommande (data visas inte). Det erkänns alltmer att kardiovaskulära sjukdomar kan bidra allvarligt till dödligheten vid cirros, i motsats till tidigare tankar om att levercirros är skyddande för kranskärlssjukdom.

Denna studie har flera begränsningar. På grund av den ursprungliga utformningen har den en retrospektiv och en prospektiv arm. Dessutom förlorades vissa patienter i uppföljningen efter en framgångsrik hantering av en akut episod, så data om överlevnad eller dödsorsak saknas för denna population. Vi kunde inte göra någon analys med avseende på MELD-poängen (Model End-Stage Liver Disease) eftersom den infördes efter 2002. En nyligen publicerad publikation visade att etiologin för cirros har en inverkan på den 1-årsöverlevnad som förutspås med hjälp av MELD-poängen. Resultaten av studien begränsas dessutom av en lång period av uppkomst. Standardmetoder för överlevnadsanalys, såsom de som tillämpades i denna studie, är giltiga under antagandet att sannolikheterna för dödsfall är stabila med avseende på absolut tid.

Slutsatsen är att vi i denna kohort av patienter med lång uppföljningstid fann att cirrhosens etiologi och dekompensation var prediktorer för överlevnad vid presentationen. Alkoholister hade den högsta risken för dekompensation och HBV-cirrotiker hade den högsta risken för att utveckla HCC. I genomsnitt hade HCV-cirrhospatienter den längsta dekompensationsfria tiden. Förbättringen av hanteringen av komplikationer vid cirros, de senaste framstegen i behandlingen av viral hepatit och utvecklingen av specialiserade tjänster för alkoholiska leversjukdomar kan påverka utvecklingen av komplikationer och i slutändan patientens överlevnad.