Användning av iNO hos för tidigt födda barn

Stora RCT:er och metaanalyser Intresset för att använda iNO för för tidigt födda barn med andningssvårigheter ökade efter de positiva resultat som sågs i RCT:er på för tidigt födda barn och barn som var nära födda och som hade HRF i samband med PPHN.23,25 Effektiviteten av iNO hos spädbarn som är födda efter födseln och nära födseln beror främst på dess roll som selektiv kärlvidgare i lungorna. Grundläggande undersökningar och undersökningar i djurmodeller har dock visat att brist på endogent NO stör utvecklingen av lungparenkym och kärl och att exogent NO kan gynna lungans utveckling genom sina effekter på kärlremodellering, inflammation och lungödem, lungmekanik, lungtillväxt, angiogenes och glatt muskulatur i luftvägarna.41-44 Tyvärr har randomiserade kliniska prövningar som bedömer effekten av iNO för att förebygga bronkopulmonell dysplasi (BPD) hos för tidigt födda barn gett blandade resultat och man har inte identifierat någon specifik för tidigt född population som tydligt gynnas av användningen av kväveoxid.45-53 Försöken på prematura barn har i stort sett kategoriserats utifrån inmatningskriterierna; inmatning under de tre första dagarna baserat på högt syresättningsindex (räddning), rutinmässig användning hos intuberade prematura barn (profylaktisk) och senare inmatning vid ökad risk för BPD (BPD-prevention).54 Denna kategorisering är användbar när man jämför studieresultat, men andra variabler som gestationsålder, födelsevikt, kronologisk ålder vid initiering, dos, användningstid och ventilationssätt är andra potentiellt viktiga parametrar.

Den första stora randomiserade studien av iNO hos för tidigt födda barn utfördes av Schreiber et al.45 Det var en studie på ett enda center med en hög andel svarta spädbarn och slutsatsen var att iNO i en dos på 10 ppm som administrerades profylaktiskt till prematura spädbarn som var yngre än 34 veckor och vägde mindre än 2 kg resulterade i en lägre frekvens av dödsfall eller BPD jämfört med placebo (49 % jämfört med 64 %, p=0,03). Dessutom noterade de en lägre frekvens av allvarlig intrakraniell blödning (ICH) eller periventrikulär leukomalaci (PVL) i iNO-gruppen (12 % jämfört med 24 %, p=0,04). Överraskande nog visade subgruppsanalysen att fördelen med iNO endast sågs hos mindre sjuka spädbarn med ett OI under 6,9. Spädbarn randomiserades också till antingen konventionell mekanisk ventilation eller högfrekvensoscillation. Subgruppsanalysen gynnade iNO-användning vid konventionell mekanisk ventilation; interaktionen var dock inte signifikant (p=0,11).

Nästa studie, som publicerades av NICHD Neonatal Research Network, fokuserade på iNO-användning som en räddningsåtgärd för spädbarn med allvarlig respiratorisk svikt och hög OI efter behandling med surfaktant.47 I denna multicenterstudie som utfördes på 16 akademiska centra fann man ingen skillnad i andelen dödsfall eller BPD (80 % med iNO jämfört med 82 % i kontrollen, p=0,52). Studien avbröts tidigt efter en planerad interimsanalys med 420 av planerade 440 spädbarn inskrivna på grund av en högre incidens av allvarlig ICH eller PVL i iNO-gruppen. När alla data från studien var tillgängliga för analys var skillnaden i svår ICH eller PVL inte längre statistiskt signifikant (39 % mot 32 %, p=0,11). Subgruppsanalysen visade en signifikant interaktion mellan behandling och födelsevikt på utfallet (p=0,02). Spädbarn ≤1000 g (n=316) hade en ökad frekvens av BPD och död när de behandlades med iNO, liksom en ökad frekvens av allvarlig ICH eller PVL medan spädbarn >1000 g (n=104) hade en statistiskt signifikant minskning av BPD eller död när de behandlades med iNO (50 % jämfört med 69 %, RR 0,72, 95 % KI 0,54-0,96, p=0,03). Resultaten stod i kontrast till den fördel som sågs i Schreiber-studien, men var sannolikt relaterade till skillnaderna i patientpopulationerna. NICHD-studien var en större multicenterstudie som omfattade mindre mogna spädbarn med lägre födelsevikt och betydligt högre genomsnittlig OI (se tabell 1). Andelen svarta spädbarn i NICDH-studien var lägre. Den högre frekvensen av ICH hos spädbarn <1000 g är oroande och rimlig med tanke på effekten av iNO på blödningstid och trombocytaggregation. Högre andel ICH hade också setts i fallstudier av iNO-användning hos för tidigt födda barn55,56 .

En pilotstudie av iNO-användning hos större prematura spädbarn med födelsevikt >1500 gram och gestationsålder <34 veckor utfördes samtidigt med NICHD-studien.48 Pilotdatainsamlingen som gjordes på centra inom NICHD Neonatal Network hade fastställt att det skulle finnas ett lågt antal spädbarn i detta viktintervall. Samtidig insamling av randomiserade data för denna viktgrupp ansågs önskvärd trots att det var troligt att det skulle bli otillräcklig effekt. Hos de tjugonio inskrivna spädbarn minskade iNO inte frekvensen av dödsfall eller BPD efter justering för skillnader i surfaktantanvändning, ventilationssätt och strata för inträde i OI.

En sekundär analys av NICHD-prövningsdata med hjälp av stegvisa logistiska regressionsmodeller och modeller för klassificerings- och regressionsträd (CART-modeller) genomfördes för att identifiera variabler som förutsäger dödsfall eller BPD.57 De viktigaste faktorerna som var associerade med dödsfall eller BPD var lägre födelsevikt, manligt kön, ökad sjukdomssvårighetsgrad mätt genom OI och status som utfödd. Storleken på förbättringen av PaO2 som svar på iNO visade sig inte vara associerad med död eller BPD, vilket tyder på att det initiala svaret på iNO hos för tidigt födda spädbarn med allvarlig andningssvikt kanske inte är en bra indikation på om iNO bör fortsätta.

En liten randomiserad kontrollerad multicenterstudie genomfördes i Storbritannien för att avgöra om iNO-användning hos för tidigt födda spädbarn var både kliniskt effektivt och kostnadseffektivt.49 Spädbarn var valbara om klinikern var osäker på om ett spädbarn skulle kunna dra nytta av iNO. Det primära utfallet av studien var dödsfall före utskrivning eller funktionsnedsättning vid 1 års korrigerad ålder. Rekryteringen till studien försvårades av öppen användning och ovilja att randomisera kritiskt sjuka spädbarn, och studien stoppades innan den önskade urvalsstorleken på 200 personer uppnåddes med 145 inskrivna. Det fanns inga bevis för en effekt av iNO på det primära resultatet (RR 0,99; 95 % KI 0,76-1,29; p=0,94). De genomsnittliga totalkostnaderna per spädbarn vid 1 års korrigerad ålder var signifikant högre i iNO-gruppen, delvis på grund av kostnaden för iNO, men främst på grund av en längre ventilationstid i iNO-gruppen. Slutsatsen var att det fanns belägg för förlängning av intensivvården med tillhörande ökade kostnader utan några belägg för nytta och att iNO av dessa skäl inte kunde rekommenderas för prematura spädbarn med allvarlig andningssvikt.

Hascoet et al. rapporterade om användningen av iNO hos prematura spädbarn <32 veckor som randomiserades till antingen 5 ppm iNO eller placebo om de uppfyllde kriterierna för hypoxisk andningssvikt (FiO2 >40 % och arterio-alveolär kvot <0,22).50 Denna prövning utfördes vid 10 centra i Frankrike och Belgien och spädbarn som utvecklade refraktär andningssvikt gavs iNO med öppen indikation i enlighet med den franska läkemedelsmyndighetens rekommendationer. Det primära utfallet var intakt överlevnad vid 28 dagars ålder definierat som inget andningsstöd eller syrgasanvändning, ingen ICH större än grad I och ingen refraktär hypoxemi. Det fanns 145 spädbarn som utvecklade HRF. Det fanns ingen förbättring av det primära utfallet, men risken för BPD var lägre i iNO-gruppen jämfört med kontrollgruppen. Inga andra skillnader i sekundära resultat eller säkerhetsresultat sågs.

En av de största multicenterstudier som utförts var profylaktisk användning av lågdos iNO hos alla intuberade prematura spädbarn <34 veckors graviditet av Kinsella et al.51 Ingen skillnad i andelen BPD eller dödsfall sågs, men spädbarn som fick iNO hade en lägre frekvens av hjärnskador definierade som antingen allvarlig ICH, ventrikulomegali eller PVL (p=0,03). Effekterna varierade avsevärt beroende på födelsevikt. Hjärnskador var signifikant lägre i den iNO-behandlade gruppen med födelsevikter på 750 till 999 gram (p=0,006), medan BPD var lägre i den iNO-behandlade gruppen med födelsevikter på 1000-1250 g (p=0,001). Den potentiella mekanism genom vilken iNO kan ge neuroprotektion är inte känd.

Den första studien inom kategorin ”BPD prevention” var Nitric Oxide (to Prevent) Chronic Lung Disease (NO CLD) studien. Ballard et al.52 fann att iNO-behandling förbättrade överlevnaden utan BPD vid 36 veckors graviditet (43,9 % med iNO mot 36,8 % i kontroll, p=0,042). Denna studie hade en helt annan strategi med fokus på förebyggande av BPD genom att använda en startdos på 20 ppm, senarelägga behandlingsstarten till 7-21 dagar efter födseln och fortsätta behandlingen i minst 24 dagar. Genom att endast behandla de spädbarn som behövde mekanisk ventilation minst 7 dagar efter födseln riktades behandlingen mot spädbarn med utvecklad lungsjukdom som hade mycket hög risk för BPD.58 Post hoc-analyser visade att iNO hade den största nyttan hos spädbarn när behandlingen påbörjades 7 till 14 dagar efter födseln, utan någon märkbar nytta för de spädbarn som påbörjades senare än postnatal dag 14. Dessutom verkade effekten av iNO skilja sig åt beroende på ras (p=0,05 för interaktionen).

EUNO-studien var en stor, multicenter-RCT som utfördes på 36 barnintensivvårdsavdelningar i 9 länder i Europeiska unionen och som var utformad för att testa om profylaktisk, lågdos iNO som administrerades i minst 7 dagar och upp till 21 dagar förbättrade överlevnaden utan BPD hos spädbarn som krävde antingen surfaktant eller CPAP med en FiO2 på minst 30 %.53 Målpopulationen för denna prövning skiljde sig från tidigare prövningar eftersom spädbarn med allvarlig lungsjukdom med en FiO2 vid inträdet som var högre än 0,50 specifikt uteslöts. Denna utformning valdes utifrån post hoc-analysen av Schreiber-studien, där man noterade en minskning av dödsfall eller BPD i kohorten med OI<6,94. Studien omfattade 800 nyfödda barn och fann inga signifikanta skillnader i överlevnad utan BPD mellan iNO-behandlade och kontrollerade barn (65 % jämfört med 66 %, p=0,73). Författarna drog slutsatsen att lågdos iNO som påbörjas inom 24 timmar efter födseln och fortsätter i median 3 veckor inte förbättrar överlevnaden utan BPD.

En industrisponsrad multicenterstudie, NEWNO-studien, utformades och genomfördes med målet att replikera eller förbättra resultaten från Ballard-studien.46 Studiestarten ändrades från 5 till 14 dagar i stället för 7-21 dagar med tanke på post-hoc-analysen av Ballard-studien. I likhet med Ballard-försöket var den initiala dosen av iNO 20 ppm i 72-96 timmar och iNO avvecklades till en dos på 5 ppm i totalt 24 dagar. I studien deltog 451 prematura nyfödda barn och slutsatsen var att iNO inte förbättrade överlevnaden utan BPD jämfört med placebo (35 % jämfört med 32 %, p = 0,43). Det fanns inga signifikanta skillnader i något av de sekundära utfallsmåtten eller biverkningar. Orsakerna till de inkonsekventa resultatresultaten mellan Ballard- och NEWNO-studierna är oklara. Resultaten av studien har ännu inte publicerats eller inkluderats i metaanalysen.

Flera metaanalyser av iNO-studier har publicerats, alla med liknande slutsatser. Den senaste Cochrane-analysen av Finer och Barrington 2010 baserades på granskning av 14 RCT:er och grupperade dem i 3 kategorier baserat på inträdeskriterier som användes enligt tidigare beskrivning.54 Ingen viktig klinisk fördel sågs i någon av undergrupperna (figur 5). Räddning av kritiskt sjuka för tidigt födda barn var inte effektivt och förknippades med en icke-signifikant 20-procentig ökning av allvarlig ICH. Tidig rutinanvändning förbättrade inte hjärnskadan och inte heller överlevnaden utan BPD. Senare användning av INO visade inte på någon signifikant fördel i denna analys baserad på sammanfattande data, men översynen föreslog att ytterligare studier behövdes. Ballard-studien omfattade en hög andel flerbarnsfödslar och randomiserade flerbarnsfödslar som kluster. Den statistiska tekniken, multipel outputation, som användes för att hantera eventuell korrelation av utfall mellan syskon från flerbarnsfödslar, kunde inte reproduceras med hjälp av tillgängliga data och därför skiljer sig metaanalysen från den ursprungliga publikationen.

Metaanalys av effekten av iNO på död eller BPD vid 36 veckors postmenstruell ålder (Adapted from Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants. Cochrane Review Update, Neonatology 2012;102:251-3.)54

För att ytterligare fastställa om det fanns några undergrupper som gynnas av iNO-behandling utfördes en metaanalys av individuella patientdata (IPD).59 Denna analys innebar en central insamling av data från varje patient som deltog i en studie. Fördelen är att man uppnår enhetlighet i definitionen av patientens egenskaper och resultat. Det specifika målet var att fastställa om effekterna av iNO skiljde sig åt beroende på patient- eller interventionsrelaterade faktorer såsom gestationsålder, födelsevikt, ras, antenatal steroidanvändning, ålder vid randomisering, sjukdomens svårighetsgrad, ventilationssätt, iNO-dos och duration. I IPD analyserades data från 3298 spädbarn som registrerats i 12 av de 14 utförda studierna. Slutsatsen var att det inte fanns någon statistiskt signifikant effekt av iNO på död eller BPD eller allvarliga neurologiska händelser vid neuroimaging. Dessutom fanns det inga skillnader i iNO-effekten enligt egenskaper på patientnivå; i prövningar där man använde en startdos iNO ≥5 ppm fanns det dock bevis för en fördel (interaktion p=0,02). Det sistnämnda resultatet baserades på den fördel som sågs i Ballard-studien, som också hade andra skillnader i studiedesignen. Resultaten av IPD-metaanalysen av internationella prövningsdata gav inte stöd för en rekommendation om rutinmässig användning av iNO för prematura spädbarn med andningssvikt.

iNO-användning hos spädbarn med PPROM, oligohydramnios och lunghypoplasi Neonatala spädbarn med anamnes på prematurt för tidigt membranruptur (PPROM) och efterföljande oligohydramnios löper en betydande risk för dödlig lunghypoplasi. I en äldre studie hade nyfödda med PPROM före 25 veckors graviditet med svårt oligohydramnios i mer än 14 dagar en predikterad dödlighet på mer än 90 %.60 Den pulmonella hypoplasin åtföljs ofta av betydande pulmonell hypertension och flera fallrapporter har föreslagit förbättrad syresättning med iNO.61,62 Spädbarn med PPROM, oligohydramnios och misstänkt pulmonell hypoplasi som deltog i NICHD Preemie iNO-studien identifierades och effekten av iNO på denna undergrupp av spädbarn analyserades.63 Tolv av 449 spädbarn hade misstänkt pulmonell hypoplasi i samband med PPROM och oligohydramnios. Sex utsattes för iNO och sex var kontroll. Den iNO-behandlade gruppen hade en genomsnittlig ökning av PaO2 på 39 ± 50 mm Hg jämfört med en genomsnittlig minskning på 11 ± 15 mm Hg i kontrollgruppen. Dödligheten var 33 % jämfört med 67 %, BPD 40 % jämfört med 100 % och allvarlig ICH eller PVL 20 % jämfört med 50 % i iNO- respektive kontrollgruppen. Ingen av dessa förändringar uppnådde statistisk signifikans på grund av den lilla urvalsstorleken. En granskning av det begränsade antalet fall från denna stora multicenterstudie tyder dock på att iNO-användning i denna specifika patientpopulation kan minska andelen BPD och dödsfall utan att öka allvarlig ICH och PVL. Pulmonell hypertension hos prematura nyfödda barn med PPROM, oligohydramnios och pulmonell hypoplasi har en patofysiologi som liknar den som ses hos termiska barn. Minst två andra nyligen genomförda fallstudier i denna patientpopulation rapporterar en förbättrad överlevnad med iNO-behandling.64,65 Tyvärr anses en randomiserad kontrollerad studie inte vara genomförbar på grund av den låga frekvensen av detta tillstånd och det antal centra som krävs för att genomföra en sådan studie. Det andra skälet, och kanske det viktigaste, är bristen på equipoise.66

Långsiktiga medicinska, respiratoriska och neuroutvecklingsmässiga resultat Det finns en betydande mängd litteratur som beskriver de långsiktiga medicinska och neuroutvecklingsmässiga resultaten för nyfödda barn som deltagit i de 8 RCT:er som beskrivits tidigare.67-75 Det är bara den franska/belgiska studien och den nyligen genomförda NEWNO-studien som inte har några publikationer som rapporterar resultaten efter utskrivning från sjukhus. Den enda prövning som rapporterade förbättrade neuroutvecklingsresultat i den iNO-behandlade gruppen var den singelcenterstudien.67 Mestan et al. fann onormala neuroutvecklingsresultat hos 24 % av de iNO-behandlade spädbarnen vid två års korrigerad ålder jämfört med 46 % av kontrollspädbarnen (p = 0,01). Denna effekt kvarstod efter justering för födelsevikt, kön, kronisk lungsjukdom och allvarlig ICH eller PVL. Vid 5,7 års ålder fortsatte iNO-behandlade spädbarn att ha bättre resultat med färre kroniska sjukligheter eller teknikberoende (p=0,05) och mindre funktionshinder (p=0,05).68 Endast en studie rapporterade förbättrade respiratoriska resultat hos iNO-behandlade överlevande. I NO-CLD-studien fick spädbarn som behandlades med iNO betydligt färre bronkdilatatorer, inhalationssteroider, systemiska steroider, diuretika och extra syrgas efter utskrivning.74 Den iNO-behandlade kohorten hade dock ingen minskning av sjukhusinläggningar, och graden av neuroutvecklingsstörning vid 2 års ålder var inte lägre jämfört med placebogruppen.73 Resten av publikationerna som beskriver medicinska, respiratoriska och neuroutvecklingsmässiga resultat hos iNO-behandlade överlevande tillskrivs varken negativ eller gynnsam effekt.

NIH Consensus Development Conference and Committee on Fetus and Newborn Med målet att förse hälso- och sjukvårdspersonal, familjer och allmänheten med en bedömning av de ackumulerade uppgifterna om fördelarna och riskerna med iNO hos för tidigt födda spädbarn sammankallade Eunice Kennedy Shriver NICHD, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) och Office of Medical Applications of Research (OMAR) vid National Institutes of Health till en konsensusutvecklingskonferens som hölls under en tvådagarsperiod 2010. Den oberoende panelen utarbetade en rapport efter presentationer från forskare, granskning av en ny systematisk litteraturöversikt samt frågor och uttalanden från konferensdeltagarna.76 Panelen konstaterade att även om det finns en biologisk plausibilitet och resultaten hos terminsbarn var positiva, visade de kombinerade bevisen från de 14 randomiserade kontrollerade studierna av för tidigt födda barn med en graviditetstid på ≤34 veckor inte entydiga effekter på lungresultat, överlevnad och neuroutvecklingsresultat. De drog slutsatsen att de tillgängliga bevisen inte stödde tidig rutin, tidig räddning eller senare räddningsregimer, men de erkände att det fanns ”sällsynta kliniska situationer, inklusive pulmonell hypertension eller hypoplasi, som har studerats otillräckligt och där iNO kan ha fördelar”. De rekommenderade att framtida forskning bör försöka förstå klyftan mellan grundforskning och kliniska prövningar. Dessutom varnade de för att subgrupps- och post hoc-analyser som visar potentiella fördelar i subgrupper tjänar till att generera hypoteser för framtida forskning men är benägna att ge falskt positiva resultat.

Statements från Canadian Pediatric Society Fetus and Newborn Committee och American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn publicerades 2012 respektive 2014.62,77 Det kanadensiska uttalandet speglade NIH:s konsensusrapport där man konstaterade att iNO inte tycktes vara effektivt som räddningsbehandling eller rutinbehandling; det kan dock vara fördelaktigt för ett litet antal kritiskt sjuka nyfödda barn, t.ex. de med andningssvikt i samband med oligohydramnios.62 Överraskande nog gick AAP:s uttalande längre och erkände inte några indikationer för iNO-användning hos för tidigt födda barn.77

Användning av iNO på senare tid Trots mindre uppmuntrande rekommendationer från konsensusutlåtandet och kommittén för foster och nyfödda har iNO-användning för för tidigt födda barn blivit vanligare i många praktikmiljöer. En analys av off-label användning av iNO hos för tidigt födda spädbarn 23-29 veckors graviditet med hjälp av Pediatrix Medical Group Clinical Data Warehouse för perioden 2009-2013 visade en relativ ökning med 23 %, från 5,03 % till 6,19 % (p=.003).78 Användningen av iNO var omvänt proportionell mot gestationsåldern; iNO användes hos 13,9 % av spädbarnen vid 23-24 veckors ålder jämfört med 0,6 % av spädbarnen födda vid 33 veckors ålder. Orsaken till användningen samlades inte in. Författarna uppskattade att denna användning vid Pediatrix-sjukhusen kostade betalarna 19,6 miljoner dollar 2013. För att besvara en relaterad fråga om användningen av iNO för att förebygga BPD efter konsensusutvecklingskonferensen undersökte Truog et al. användningen av iNO när den påbörjades vid ≥7 dagars ålder inom 13 NRN-center och jämförde användningen 2011 med 2008-2010. Den totala användningen minskade från 4,6 % till 1,6 % (p<0,001).79 Tolv av 13 centra uppvisade en signifikant minskning, vilket ofta innebar att iNO-användning i denna population eliminerades, och det fanns också en övergripande minskning av variabiliteten mellan centra. Detta resultat står i kontrast till de flesta andra rapporter där användningen ökar. Med hjälp av propensitetsanalys var användningen av iNO vid ≥7 dagars ålder hos spädbarn <29 veckor inte förknippad med en förbättring i fråga om dödsfall eller allvarlig BPD i enlighet med resultaten från metaanalyserna. En annan analys av iNO-användning utfördes med hjälp av California Perinatal Quality Care Collaborative.80 Författarna undersökte iNO-användning hos prematura spädbarn 22 till <34 veckors graviditet under perioden 2005-2013. Totalt sett exponerades 2,6 % för iNO, men exponeringen var högst i kohorten med lägst gestationsålder och i regionala centra jämfört med kommunala NICU:er. I kohorten vid 22 till 24+6/7 veckors dräktighet som vårdades vid regionala centra var medianexponeringsgraden 10,63 % med ett interkvartilintervall på sjukhusen på 3,8 % till 22,6 %. Orsaken till den utbredda användningen av off-label iNO trots att det inte finns några tydliga bevis för förbättrad överlevnad är oklar. Flera författare har spekulerat i att ökningen av syrgasmättnaden efter iNO-exponering leder till att neonatologer tillskriver deras överlevnad till denna fysiologiska reaktion.66,78 Finer och Evans föreslår att evidensbaserade riktlinjer för användning av iNO hos prematura barn bör utarbetas av enheter.66 Riktlinjerna bör lämna utrymme för individuella bedömningar, men de bör också erkänna de ackumulerade data som har visat på den högsta risken och den lägsta effekten hos prematura barn <1000 gram. En nyligen publicerad kommentar av Kinsella et al. fokuserar på behandling av svår pulmonell hypertension hos för tidigt födda barn.81 De betonar att iNO:s roll i den akuta behandlingen av svår HRF med associerad pulmonell hypertension inte har behandlats fullt ut och erkänner också att en RCT inte är genomförbar av de skäl som tidigare diskuterats. De föreslår ett prospektivt register över nyfödda med svår pulmonell hypertension som behandlas med iNO, andra vasodilatatorer samt de som inte behandlas för att ytterligare definiera iNO:s roll i denna subpopulation.