Diskussion

Äggstockscancer är fortfarande ett stort problem inom den nuvarande onkologiska gynekologin med sen diagnos, låg behandlingseffektivitet och hög dödlighet. Nya metoder för diagnostik av äggstockscancer införs regelbundet, men dessa åtgärder förbättrar inte avsevärt behandlingsresultatet. Det är av stor vikt att söka efter nya faktorer som skulle göra det möjligt för oss att prognostisera behandlingsresultatet och hjälpa oss att välja ut en grupp kvinnliga patienter med dålig prognos som kräver en mer aggressiv behandling.

I vår studie har vi utvärderat serumnivåerna av hormoner som tillhör TGF-β-familjen, nämligen inhibin A och inhibin B. Vi fann att koncentrationerna av inhibin A och B inte skiljde sig signifikant åt beroende på nivån på den kliniska utvecklingen (FIGO-stadiet) och typen av histopatologisk undersökning. Inhibin A-nivåerna korrelerade inte med 5 års överlevnad. På grund av vår kunskap är vi de första som har utvärderat inhibin A-nivåer med avseende på 5-årsöverlevnad hos kvinnor med epiteliala ovariecancer. Det finns några rapporter i litteraturen om inhibin A-nivån hos patienter som drabbats av epitelial ovariecancer. Roberts et al. påvisade i sin studie förhöjda koncentrationer av inhibin alfa-underenhet i blodplasma hos patienter med ovariecancer . Författarna fann inget samband mellan inhibin A och tumörens klinisk-patologiska egenskaper, vilket stämmer överens med våra egna studier.

Vi har dock påvisat en positiv korrelation mellan ökande inhibin A nivåer och graden av histologisk differentiering. I den undergrupp av patienter, där tumören kännetecknades av en låg grad (G1), noterades de högsta inhibin A-nivåerna (8,23 pg/mL för G1 jämfört med 0,96 pg/mL för G3, p = 0,001).

Knight och Glister bevisade att balansen mellan inhibiner och activiner, som produceras av granulära celler, är väsentlig för regleringen av ett stort antal faktorer som är förknippade med follikelutvecklingen, inklusive cellproliferation . Kanske, om en obalans i ett sådant system uppstår, skulle det påverka en ökad proliferation av äggstockscarcinomceller.

Baserat på våra studieresultat har vi funnit skillnader i inhibin A nivåer bland kvinnor som drabbats av äggstockscancer, medan det inte fanns någon skillnad i inhibin B nivåer bland dem. Kanske är detta fenomen – i viss mån – relaterat till tumörcellernas spridningsstörning hos patienter med ovariecancer. Vi anser att det måste bekräftas genom ytterligare studier som även omfattar utvärdering av aktivinnivåer.

Våra studier är banbrytande arbeten om inhibin A:s roll i epiteliala ovariecancer. För första gången hade vi otur att bekräfta ändamålsenligheten av rutinutvärdering av inhibin A-nivåerna vid förutsägelse av klinisk-patologiska egenskaper hos patienter som drabbats av epitelial ovariecancer.

Vi har också studerat nivåerna av inhibin B, ett annat hormon som hör till TGF-β-familjen. Inhibin B-nivåerna visade inga statistiskt signifikanta skillnader beroende på graden av klinisk utveckling, graden av histologisk malignitet och den histologiska cancertypen. Med hjälp av ROC (Receiver Operating Curves) har vi dock funnit en korrelation mellan en preoperativ blodplasmanivå av inhibin B och en 5-årsöverlevnad. Genom att utföra en överlevnadstidsanalys med hjälp av Kaplan-Meier-kurvor har vi observerat en signifikant kortare tid till döden i gruppen av patienter med inhibin B-nivåer över 20 pg/mL.

Vid vår vetskap är vi de första som har analyserat ett samband mellan inhibin B-nivåer och patienters överlevnadstid. I den tillgängliga litteraturen har vi inte hittat några rapporter om inhibin B-effekten på ovariecancerpatienters överlevnadstid. Vi tror att ökningen av inhibin B-nivån förmodligen kan bero på blockeringen av transduktionssignalvägen för aktivin. Vissa författare föreslår att aktivins signalväg utövar en hämmande effekt på tumörtillväxt, vilket är ganska likt TGF-β:s verkan i normala epitelceller. Försvagningen av aktivinaktiviteten kan leda till förlust av den enzymhämmande förmåga som induceras på tillväxt och överproduktion av inhibin B. Ett minskat β-glykanuttryck kan vara en möjlig intermediär mekanism som är involverad i denna process, men de interaktioner som äger rum mellan respektive agens i TGF-β-familjen är ovanligt komplexa . Både inhibin A och inhibin B binder β-glykan enbart vid bindningsstället som ligger i den proximala regionen av cellmembranet , . Det har visat sig att bindningsställena är gemensamma för inhibiner och andra komponenter i TGF-β-familjen, men att de ändå skiljer sig från varandra med avseende på specifika aminosyrarester som är karakteristiska för respektive faktor . Det verkar troligt att inhibin A och inhibin B har olika affinitet för β-glykan . Inhibin A binder med högre affinitet till β-glykan och typ II-receptor till skillnad från inhibin B . Inhibin B kännetecknas dock av en större förmåga att motverka frisättning av FSH från hypofysen, vilket tyder på att inhibin B eventuellt binder till activin typ II-receptorn via en annan väg .

Vi postulerar att ett aktivinmedierat tillväxtstillestånd som åtföljs av en följdriktig förhöjning av inhibinkoncentrationer möjligen kan utgöra ett viktigt skede i ovariecarcinomets karcinogenes.

Inhibin A, som tillhör TGF-familjen, har en inverkan på NF-κB-signalvägen (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells). NF-κB är ett proteinkomplex som fungerar som en transkriptionsfaktor. Aktivering av NF-κB-signalvägen förekommer i ovariekarcinomtumörer av epiteliskt ursprung . Initieringen av denna process kan inte bara bero på en mutation utan också på förekomsten av inflammatoriska processinducerare i tumörens mikromiljö. Till följd av aktiveringen av NF-κB-vägen aktiveras målgener som är ansvariga för ökad proliferation, infiltration, metastasering och angiogenes. Ovanstående processer bestämmer tumörens aggressiva fenotyp .

Komponenterna i TGF-β-superfamiljen utövar ofta en synergistisk verkan tillsammans med FSH, och det är därför viktigt att ta hänsyn till det faktum att ett antal signaltransduktionsvägar kan aktiveras samtidigt. Man har funnit att aktivin, via Smad2/3-receptorer, aktiverar PI3 Akt-vägen, som finns i epiteliala ovariekarcinom, och påverkar överexpressionen av antiapoptotiska gener , . Komplicerade interaktioner mellan inhibin, activin, östrogener och NF-κB-signalvägen har bevisats . Det är allmänt känt att faktorer från TGF-β-familjen och östrogener spelar en central roll för ovariefunktionen, men NF-κB:s roll är fortfarande oklar , , . Å andra sidan är det troligt att inhibin, activin, östrogener och NF-κB spelar någon roll i patogenesen för ovariecancer. De mekanismer som ligger till grund för denna process omfattar försämring av proliferation och apoptos. Var och en av de signaltransduktionsvägar som beskrivs ovan innehåller ömsesidiga faktorer. Därför är deras korsinteraktioner möjliga.

Epitelial ovariecancer förblir en av de mest aggressiva sjukdomarna, särskilt hos kvinnor med hög socioekonomisk status som lever i industrialiserade länder. Under de senaste åren, tillsammans med en intensiv utveckling av molekylärbiologin, har många studier om mekanismen för ovariecancerogenesen publicerats , . Trots detta diagnostiseras sjukdomen ofta efter det att tumörcellerna har spridits i bukhålan, i sena stadier av den kliniska utvecklingen, och andelen framgångsrikt behandlade patienter har legat nästan på en oförändrad nivå under flera decennier. Epitelial ovariecancer är en aggressiv sjukdom för vilken det finns få effektiva biomarkörer och terapier .

Inhibin A:s och inhibin B:s betydelse för epitelial ovariecancer är relevant. Förändring av inhibin/activin-vägen kan bidra till utvecklingen av epitelial ovariecancer på grund av förändrad crosstalk mellan granulosa- och epitelceller. I sina nyligen genomförda studier identifierade Tournier at al. en enda de novo-mutation (c.1157A>G/p.Asn386Ser) i INHBA-genen som kodar för βA-underenheten av inhibiner/activiner, som spelar en nyckelroll i utvecklingen av äggstockarna . Dessutom upptäckte de i en kohort med 62 fall ytterligare en orapporterad germlinmutation i INHBA-genen (c.839G>A/p.Gly280Glu). Författarna ger argument som tyder på att germina inhibinmutationer bidrar till den genetiska determinismen av epiteliala ovarietumörer genom att förändra inhibin/activin-produktionen. Författarnas resultat tyder starkt på att inhibinmutationer bidrar till den genetiska bestämningen av epiteliala ovarietumörer . INHBA-mutationens inverkan på inhibin/activin-produktionen och inhibinvägens roll i ovarier och ovariecancerogenes är av stort intresse. sammanfattningsvis, baserat på våra studier har vi observerat en kortare 5-årsöverlevnad i gruppen av patienter med inhibin B-nivåer över den övre normala gränsen. Kanske kan inhibin B-utvärdering i klinisk praxis hjälpa till att hitta en grupp av patienter med epitelial ovariecancer, där prognoserna är tillräckligt dåliga för att använda mer aggressiva behandlingsmetoder. Detta antagande kräver ytterligare studier, bland annat om möjligheterna att blockera inhibin B-aktiveringsvägar i behandlingen av äggstockscancer. Man bör också uppmärksamma det faktum att i den studerade patientgruppen var enbart nivån på den kliniska utvecklingen, enligt FIGO, en oberoende prediktor för 5-årsöverlevnad baserat på en multivariabel analys, vilket belyser en väsentlig roll för korrekt utförd kirurgisk stadieindelning.

Förhoppningsvis kommer de studier som vi genomfört att leda till utveckling av ytterligare diagnostiska tester som möjliggör en mer exakt förutsägelse av utfallet av cancerbehandling.