Amy Dunn, MD: Om det finns en grupp som löper risk att drabbas av en infektiös komplikation är det hemofilipatienterna. På 1980- och 1990-talen drabbades hemofilipopulationen hårt av överföring av smittämnen som hiv och hepatit via plasma. Det är lätt att förstå varför människor blev försiktiga med plasmakoncentrat. Hur kunde vi vara säkra på att forskarna tillverkade ett koncentrat som var säkert mot smittämnen när smittämnena aldrig ens hade beskrivits?

Om de många argumenten till förmån för rekombinanta faktorprodukter för blödarsjuka är den upplevda säkerhetsfördelen den första som dyker upp i de flesta sinnen. För att tillverka ens en flaska plasmakoncentrat till en person med blödarsjuka krävs tusentals blodgivare. Om en patient rutinmässigt tar plasmakoncentrat utsätts han eller hon för tusentals blodgivare under månader, år och eventuellt ett helt liv. Rekombinanta produkter förhindrar exponering för smittämnen.

Guy Young, MD: Hiv-epidemin var en fruktansvärd katastrof för hemofilisamhället, men förbättrade metoder för viral inaktivering och screening har gjort överföring av hiv eller hepatit genom plasmatransfusion osannolik.

Dr. Dunn: Det är riktigt, men jag tror att nya smittämnen som vi ännu inte känner till är det som oroar människor. Återigen, vi kan inte försäkra oss om att plasmaprodukter kommer att vara säkra mot alla smittämnen. När man har att göra med ett samhälle med en historia som hemofilipopulationen – som förlorat en hel generation av patienter – är det en känslig grupp.

Som barnläkare har jag ofta att göra med barn till män som dog av dessa infektiösa komplikationer. Tanken på att behandla ett barn med ett plasmakoncentrat är en alltför stor börda för föräldrarna att bära. Dessutom vet vi än i dag inte om de säkerhetsåtgärder som används för att samla in och behandla plasma kommer att eliminera agens som prioner.

Dr Young: När jag behandlar patienter som nyligen fått diagnosen hemofili och som kan vara oroliga för smittorisken, säger jag till dem: ”I dag är plasmaprodukterna helt säkra. Det har gått mer än 30 år sedan en överföring av hiv och mer än 20 år sedan en överföring av hepatit genom plasmagenererade FVIII-produkter. ”1 I dag tror jag att de flesta människor som får barn som kan ärva hemofili antingen inte har någon familjehistoria eller inte känner till någon familjemedlem som har drabbats av virusöverföring genom plasma.

Den andra punkten jag tar upp när jag förklarar plasmagenererade produkter för nya patienter är att plasmaprodukter skulle kunna minska deras risk för att utveckla inhibitorer – en extremt allvarlig komplikation av hemofili.

Den patientpopulation som jag skulle rekommendera plasmagenererade produkter till är vad vi kallar PUP:s, eller ”tidigare obehandlade patienter”. Den rekommendationen baseras på data från studien Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers, eller SIPPET-studien, som presenterades som ett plenary abstract vid American Society of Hematology Annual Meeting 2015 och senare publicerades i The New England Journal of Medicine.2,3 I SIPPET undersökte vi om utvecklingen av hämmare var relaterad till den typ av koncentrat som användes för faktorersättningsbehandling. Av 251 inskrivna PUP:er med hemofili A tilldelades 125 att få plasmaderiverat FVIII innehållande von Willebrand-faktor (vWF) och 126 tilldelades rekombinant FVIII utan vWF.

Vi fann att PUP:er som behandlades med plasmaderiverade produkter hade cirka 50 procent lägre frekvens av utveckling av inhibitorer, jämfört med de som behandlades med rekombinanta faktorer.3 Baserat på dessa data tror jag att målpopulationen för plasmagenererade produkter skulle vara pediatriska PUP:er, eftersom vi vill göra allt vi kan för att begränsa eller förhindra antalet hämmare som uppstår hos patienter med hemofili.

Dr. Dunn: Behandling av patienter med plasmagenererade produkter kräver dock mycket större volymer av produkter för infusion, jämfört med rekombinanta produkter, som bara kräver ett par milliliter koncentrat. Så om jag behandlar barnpatienter, som har små blodkärl, med plasmaprodukter kan jag behöva använda anordningar för central venös åtkomst för att leverera de större volymer av plasma som krävs. Att implantera en anordning för central venös åtkomst innebär dock en större operation, vilket medför risker i samband med anestesi, infektion och själva anordningen. Om jag någonsin kan undvika kirurgiska ingrepp hos patienter med blödarsjuka vill jag verkligen göra det. Jag kan ge mindre volymer av rekombinanta produkter lättare genom perifera vener till barnpatienter.

Dr Young: Det andra fallet där jag skulle föredra plasmagenererade produkter är hos patienter som redan har utvecklat inhibitorer. Vi använder också plasmakoncentrat när vi utför immuntoleransinduktionsbehandling, där vi ger upprepade doser av FVIII för att försöka utrota hämmare.

Dr Dunn: Vi måste vara oroliga för de höga koncentrationer av vWF som finns i vissa plasmaprodukter. Eftersom von Willebrand-proteinet ackumuleras med tiden hos patienter som får dessa produkter kan det ge patienter med blödningsstörningar en ökad risk för trombos – särskilt om dessa medel används i höga doser eller före kirurgiska ingrepp.

Den trombosrisken är också särskilt hög hos barnpatienter eftersom barn har mindre blodvolymer än vuxna. I andra änden av spektrumet har äldre patienter med hemofili som kan ha kardiovaskulära sjukdomar redan en förhöjd risk för trombos; den risken blir ännu högre om patienterna behandlas med plasma-FVIII-koncentrat som har högre vWF-nivåer.

Tidigare är det stora problemet med SIPPET-studien att plasmaderivatkoncentrat inte eliminerade inhibitorer hos patienter som fick plasmakoncentrat. Dessa patienter utvecklade fortfarande hämmare, så det finns helt klart något om utvecklingen av hämmare som vi inte förstår.

Dr Young: SIPPET var en randomiserad, kontrollerad studie, och den gav ganska goda bevis för att plasmaderiverat FVIII minskar risken för hämmare. Utan starka bevis för motsatsen kan hematologer hävda att användning av plasmaderiverat FVIII med vWF kan vara effektivare för att eliminera hämmare än rekombinanta produkter.

Det finns också publicerade fallserier som tyder på att framgångsfrekvensen för immuntoleransbehandling är högre än för rekombinant FVIII, men återigen har detta inte studerats i en jämförelse mellan två huvudpersoner. Det är svårt att genomföra dessa typer av prövningar eftersom hämmare är sällsynta: I USA utvecklar endast 400 PUP hämmare varje år, och endast 30 procent av hela populationen av patienter med blödarsjuka utvecklar hämmare. Att utvärdera terapier hos både PUP och patienter med hämmare är en otrolig utmaning.

Dr Dunn: Det vi verkligen måste ta reda på är varför hämmare utvecklas överhuvudtaget. Sedan skulle vi kunna avgöra om det finns något med plasmagenererade faktorkoncentrat som har en skyddande effekt mot utveckling av hämmare. Bristen på kunskap om denna komplikation är en av mina största bekymmer. Om vi inte förstår mekanismen för inhibitorbildning eller vem som är i riskzonen, hur kan vi då välja det bästa behandlingsalternativet för en viss patient?

Hemofili är inte ett enskilt tillstånd: Det är ett av de mest varierande genetiska tillstånden. Inhibitionsdiskordans mellan enäggstvillingar är väldokumenterad och visar att en genetisk mutation i sig själv inte förutsäger inhibitionsrisken. Det finns mer än bara en patients genetiska sammansättning. Om vi lär oss mer om utvecklingen av hämmare kommer det att hjälpa oss att förstå vem som löper risk för hämmare och vem som inte gör det.

En annan fråga som vi naturligtvis ännu inte kan besvara är hur nyare medel för hemofili kommer att påverka dessa frågor. I och med att den amerikanska läkemedelsmyndigheten nyligen godkände emicizumab kommer hemofilivården att förändras dramatiskt. Det kan göra hela debatten om plasma kontra rekombinant meningslös; vi kanske kan börja ge patienter emicizumab när de är unga och inte har några blödningskomplikationer. I framtiden kanske den stora majoriteten av patienter med hemofili aldrig kommer att utsättas för FVIII-koncentrat.

Dr Young: Jag håller med och jag skulle förutspå att vi under de kommande åren kommer att få se faktorersättningsterapi sakta försvinna i takt med att vi övergår till subkutana terapier. Dessa behandlingar är mycket lättare att administrera än faktorersättningsprodukter – oavsett typ av koncentrat. Om vi kan administrera en subkutan behandling som kräver mindre frekventa doseringar kommer patienterna att vilja ha det alternativet – och familjerna kommer att vilja ha det för sina barn.

Vi ser början på slutet, så att säga. Faktorsubstitutionsterapi kommer inte att försvinna nästa år, men jag tror att subkutana terapier och genterapier kan komma att ersätta den under de kommande fem till tio åren.

1. Franchini M. Plasmaderivat kontra rekombinant faktor VIII-koncentrat för behandling av hemofili A: rekombinant är bättre. Blood Transfus. 2010;8:292-6.
2. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. Källa för faktor VIII-ersättning (PLASMATISK ELLER REKOMBINANT) och incidens av inhiberande alloantikroppar hos tidigare obehandlade patienter med svår hemofili A: den randomiserade multicenterstudien Sippet. Sammanfattning #5. Presented at the 2015 ASH Annual Meeting; December 6, 2015; Orlando, FL.
3. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A randomized trial of factor VIII and neutralizing antibodies in hemophilia A. N Engl J Med. 2016;374:2054-64.