Introduktion

Diabetiska fotsår är en komplikation till diabetes mellitus som orsakas av yttre eller inre trauma i samband med olika stadier av diabetisk neuropati och perifer kärlsjukdom.1

Den allvarligaste konsekvensen av DFU är större eller mindre amputation.2 Större amputationer har relaterats till en dramatisk förlust av förväntad livslängd för dessa patienter, vilket gör att de riskerar högre dödlighet än vid tjock-, prostata- och bröstcancer eller Hodgkins sjukdom.3

De vanligaste orsakerna till amputationer hos patienter med DFU är ischemi och infektion.4 Diabetisk fotinfektion (DFI) förblir den vanligaste diabetiska komplikationen, som drabbar 60 % av DFU, ibland kräver sjukhusvistelse och är den vanligaste utlösande händelsen som leder till amputationer.5-7

Hantering av infektioner kräver noggrann uppmärksamhet för att få en korrekt och tidig diagnos av tillståndet, få lämpliga prover för odling, genomtänkt välja empirisk och sedan definitiv antimikrobiell behandling, snabbt avgöra när kirurgiska ingrepp behövs och tillhandahålla alla andra nödvändiga typer av sårvård.4

Osteomyelit (OM) är den vanligaste infektionen av DFU, förekommer i >20 % av de måttliga infektionerna och 50-60 % av de allvarliga infektionerna, och är förknippad med höga amputationstal.8

Diabetisk fot OM (DFO) involverar vanligtvis framfoten (den vanligaste platsen för DFUs) och utvecklas genom sammanhängande spridning från överliggande mjukvävnad och penetration genom kortikalt ben och in i märghålan.9

Traditionellt har DFO betraktats som en komplex och svårbehandlad infektion, med hög återfallsfrekvens,10 och är en av de mest kontroversiella frågorna vid behandling av diabetiskt fotsyndrom.11

Trots den här komplikationens allvar finns det tyvärr inga överenskomna riktlinjer för hanteringen av DFO, och detta är ett av de mest kontroversiella och utmanande problemen inom området. Den internationella arbetsgruppen för den diabetiska foten erkände att DFO var ett område där det behövdes riktlinjer för diagnos och behandling (som kunde ändras beroende på tillgången till lokala tjänster och resurser i olika centra och samhällen).11,12

DFO utgör en utmaning i både diagnostiska och terapeutiska aspekter, och många konsekvenser av dess tillstånd är relaterade till sen diagnos, fördröjd remittering eller illa indicerad behandling.

Denna genomgång syftade till att analysera evidensen om hanteringen av DFO och att diskutera olika alternativ, utmaningar och behov när det gäller denna fråga.

Metoder

En narrativ granskning av evidensen utfördes med fokus på behandlingsalternativ för medicinsk behandling (typ, väg och varaktighet för antibiotika), kirurgisk behandling och coadjuvant behandling för DFO.

Sökstrategi

PubMed, Cochrane Library och Web of Science genomsöktes i december 2018 efter retrospektiva och prospektiva studier och randomiserade kontrollerade studier (RCT) publicerade från januari 2008 till december 2018. Databaser söktes med sökorden ”management”, ”diabetic foot”, ”osteomyelitis” och ”diabetic foot osteomyelitis”. Sökningarna filtrerades för studier publicerade på engelska.

Utval av studier

Två oberoende granskare granskade alla titlar och sammanfattningar för att se om de var stödberättigade utifrån fördefinierade inklusionskriterier (EGM och YGA). Om kriterierna för stödberättigande var oklara utifrån denna första genomgång erhölls den fullständiga texten för ytterligare utvärdering. En tredje granskare löste oenigheter (JLM).

Vi inkluderade studier som publicerats på engelska och spanska. Den studerade populationen i studierna definierades som personer med diagnoser av DFO. Vi begränsade vår granskning från interventioner till terapeutiska modaliteter, exklusive diagnostiska, förebyggande eller pedagogiska interventioner. Vi begränsade inte vårdmiljön i de inkluderade studierna. Referenslistorna för alla hämtade studier korsgranskades för att hitta ytterligare rapporter. Sammanfattningar av alla studier granskades för att utesluta artiklar som uppfyllde våra uteslutningskriterier. Fulltextgranskningar utfördes för att avgöra om de återstående studierna uppfyllde inklusionskriterierna.

Exklusionskriterier var ooriginalartiklar, inklusive brev eller kommentarer, fallserier och studier utan tillgängliga data för analys. Dessutom granskades referenser till narrativa och systematiska översikter för att hitta ytterligare artiklar.

Totalt 194 poster identifierades initialt genom litteratursökningen. I slutet av screeningprocessen uppfyllde 24 studier inklusionskriterierna. Fördelningen av studierna var medicinsk behandling (n=9), kirurgisk behandling (n=9), medicinsk och kirurgisk behandling (n=3) samt adjuvanta terapier (n=3; figur 1).

Figur 1 Flödet av studier genom granskningen.

Diabetic foot osteomyelitis-treatment options: evidence analysis

Medical treatment

Litteraturen visar att den traditionella behandlingen av DFO har varit resektion av nekrotiskt och infekterat ben. Det fanns dock några studier som visade högsta remissionsfrekvens när patienter med DFO behandlades uteslutande med antibiotika. Sannolikt är den största begränsningen för att stödja detta behandlingsalternativ att dessa studier13,14 var retrospektiva och inte innehöll tillräcklig uppföljning efter behandlingen (minst 12 månader) för att upptäcka episoder av ny DFO och/eller återkommande ulceration. Numera finns det en ökande tendens till icke-kirurgisk behandling av DFO.15

Enligt de mest accepterade riktlinjerna4,16 råder det konsensus om när icke-kirurgisk behandling kan prövas först. Dessa kriterier är:

• Det finns ingen kvarstående sepsis i samband med DFO.
• Patienten kan få och tolerera lämplig antibiotikabehandling.
• Graden av benförstöring har inte orsakat oåterkalleliga kompromisser för fotmekaniken.
• Patienten föredrar att undvika operation.
• Patientens komorbiditeter ger hög risk för kirurgi.
• Det finns inga kontraindikationer för långvarig antibiotikabehandling.
• Kirurgi krävs inte i övrigt vid intilliggande mjukdelsinfektion eller nekros.
• Infektionen är begränsad till små förfotslesioner som lätt kan avlastas.
• Patienterna har god kärlstatus som möjliggör läkemedelsspridning och vävnadstillgänglighet.
• Ingen tillräckligt kvalificerad kirurg finns tillgänglig.
• Operationsrum och andra kirurgiska faciliteter finns inte tillgängliga.
• Kostnaden för operationen förbjuder patienten att genomgå operationen.

De viktigaste fördelarna med medicinsk behandling av DFO är avsaknad av biomekaniska förändringar som ökar återkommande ulcerationsfrekvenser genom trycköverföring till andra ställen i foten som kan uppstå efter kirurgiska ingrepp,17 avsaknad av tillgängliga expertkirurger eller kirurgiska anläggningar som behövs,16 och en bättre kostnadseffektiv profil genom att minska riskerna och sjukhusvistelsen i samband med de kirurgiska ingreppen. Det har dock begränsningar, som inkluderar risken för återkommande infektioner på grund av kvarstående infekterat ben, risken för återkommande sårbildning på grund av kvarstående bendeformitet vid FU:s ursprung samt toxicitet och biverkningar relaterade till långvarig administrering av antibiotikan, t.ex. utveckling av bakteriell resistens eller risk för Clostridium difficile-sjukdom.16,18-21

Nyare litteratur bekräftar antibiotika som förstahandsbehandling, särskilt från små förfotslesioner som är lätta att avlasta och i fall där kirurgi leder till destabilisering av fotens mekanik;16,22 vissa förfotsställen, t.ex. metatarsalområdet, har dock visat sig ha högre risk för komplikationer än andra förfotsställen.23

Baserat på studier som analyserat medicinsk behandling,18,22-30 har goda remissionsfrekvenser påvisats ->63,5 %-82,3 %23,25 – som kan antas vara ett positivt svar på behandlingen. Det finns dock problem när det gäller överföring till klinisk praxis, på grund av bristen på konsensus om varaktighet, administreringsväg och diagnostiska kriterier för beninfektion.

Nästan 80 % av de studier som baseras på medicinsk behandling av DFO har varit retrospektiva, och det har bara funnits en RCT, som visade att för lämpligt utvalda patienter var antibiotikabehandling utan kirurgi effektiv22 (Figur 2). Game och Jeffcoate25 gav de högsta remissionsfrekvenserna hos patienter med DFO som behandlades med en bredspektrumantibiotikaregim som valdes empiriskt. Kriterierna som användes för att definiera remission var patientens överlevnad med en intakt lem vid 12 månader efter det att läkaren ansåg att beninfektionen hade utrotats, men utan att några bildgivande undersökningar utfördes för bekräftelse. Studier som utförde mikrobiologisk benodling för att fastställa antibiotikaregimer med hjälp av antibiogram presenterade DFO-remissionsfrekvenser på 64 %,28 72,8 %,30 och 81,2 %.26 Skillnaden mellan remissionsfrekvenserna kan ha ett samband med de metoder som användes för att erhålla benprover, dvs. med hjälp av perkutan biopsi i den första studien och sedan bendebridering av såret i de andra två studierna. I allmänhet rapporterade de framgångsrik behandling utan kirurgisk behandling med remission i ungefär två tredjedelar av fallen.

Figur 2 Fördelning av remissionsfrekvenser av osteomyelit i diabetisk fot med antibiotikabehandling.

Den har dessutom i vissa studier undersökt andra parametrar som är förknippade med goda DFO-resultat, vilket inkluderar en minskning av inflammatoriska biomarkörer, såsom erytrocyt-sedimentationshastighet (ESR) och CRP31-33 , remineralisering av benet på vanlig röntgenbild och fullständig läkning av eventuella överliggande sår i mjukvävnaden.9 Det är dock svårt att jämföra dessa studier på grund av variationen i protokollen för antibiotikaförskrivning och avsaknaden av inflammationsmarkörer eller radiologiska bevis för bekräftelse.

Hur man väljer antibiotika och administreringsväg

Under många år administrerades antibiotikabehandling för DFO intravenöst under långvariga perioder.34

Under de senaste åren har dock två litteraturgenomgångar inte funnit någon statistiskt signifikant skillnad mellan oral och parenteral administrering av antibiotika för behandling av DFO om bakterierna var känsliga för det administrerade antibiotikumet.35,36

Å andra sidan har intressanta farmakokinetiska data visat att de antibiotika som uppnår de högsta koncentrationsförhållandena mellan ben och serum (dvs. fluorokinoloner, sulfonamider, cykliner, makrolider, rifampicin, fusidinsyra och oxazolidinoner) också är de antibiotika som har högst biotillgänglighet vid oral administrering av dessa medel.36

I en översikt som genomfördes 201737 menade Senneville et al att det är logiskt att föredra antibiotika som uppvisar hög diffusion i benet (dvs. ett förhållande ben:blod >0.3) och har god oral biotillgänglighet (dvs. >90 %), på grund av den långa behandlingstid som vanligtvis rekommenderas i dessa miljöer och den kroniska karaktären av beninfektion som påträffas hos patienter med DFO.

Väljandet av ett antibiotikum för behandling av DFO bör börja med att välja medel som täcker de förmodade patogener som testas. Benodling ger den mest exakta mikrobiologiska informationen, och kirurgisk eller perkutan benbiopsi är den optimala metoden för att få ett prov av okontaminerat ben.37,38

Kombinationer av två medel med hög oral tillgänglighet och ben-diffusion har visat sig behandla DFO. Rifampicin, fluorokinolon (ofloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin eller moxifloxacin) och kombinationer av β-laktam och fluorokinolon verkar lämpliga för behandling av stafylokockinducerad och gramnegativ DFO.28,39,40

Detta kan dock vara begränsat på grund av risken för förekomst av biverkningar, med antibiotika som är hepatotoxiska och nefrotoxiska hos patienter som sannolikt har komorbiditeter och som får flera behandlingar. Därför måste vi ta hänsyn till dagliga doser och potentiella biverkningar av antibiotika med tillfredsställande oral biotillgänglighet och benspridning för behandling av patienter med DFO.36,41

Duration av antibiotikabehandling

Långvarig antibiotikabehandling har varit vanlig i retrospektiva studier och fallserier som publicerats om den medicinska behandlingen av DFO. Embil et al18 rapporterade en genomsnittlig varaktighet för oral antimikrobiell behandling på 40±30 veckor. Valabhji et al29 rapporterade en medianduration av antibiotika på 24 (12-48) veckor.

Under det senaste decenniet har dock studier med bättre metodologisk utformning börjat visa kortare antibiotikabehandlingar för DFO. I en retrospektiv studie beskrev Senneville et al en genomsnittlig längd på antibiotikabehandlingen på 11,5±4,21 veckor. Game och Jeffcoate25 rapporterade en genomsnittlig varaktighet för inledande empirisk behandling med orala och intravenösa antibiotika på 61 dagar (intervall 3-349 dagar) respektive 16 dagar (intervall 1-44 dagar). I en studie av 77 patienter med mikrobiologiska resultat från benbiopsi rapporterade Lesens et al26 att 34 % fick behandling i 6 veckor, 36 % i 9 veckor och 30 % i 12 veckor eller mer. Trots detta tillåter den metodologiska variationen mellan dessa serier inte en enkel jämförelse, och det går inte att dra några slutsatser om antibiotikabehandlingens varaktighet.

Av denna anledning gavs 2012 i en riktlinje från Infectious Diseases Society of America4 rekommenderade varaktigheter för antibiotikabehandlingen: kort varaktighet (2-5 dagar) när en radikal resektion inte lämnar någon resterande infekterad vävnad kvar, och långvarig behandling (≥4 veckor) när det finns ett kvarstående infekterat och/eller nekrotiserat ben.

Som sådan, efter förlängning av antibiotikabehandling efter debridering i >6 veckor och administrering av en intravenös behandling i mer än en vecka, verkar det troligt att det kvarvarande benet i havet är livskraftigt; därför kan det behandlas snabbare än ben som är infekterade med nekros.

En kort tid senare publicerade Tone et al42 den första studien som jämförde 6 veckor jämfört med 12 veckor av medicinsk behandling av DFO. Uthorarna utförde mikrobiologisk analys av bakterieisolat och valde en specifik antibiotikaregim. Det fanns inga signifikanta skillnader i remissionsfrekvens mellan grupperna (60 % jämfört med 70 %, P=0,50), men betydligt färre biverkningar med den kortare behandlingen. Det har visat sig att antibiotikabehandling kan leda till njursvikt hos mer än en fjärdedel av patienterna.43

Om begreppet DFO-remission är subjektivt har Vouillarmet et al44 nyligen undersökt användbarheten av SPECT (single-photon-emission computed tomography)/CT av vita blodkroppar (WBC) som en prediktiv markör för DFO-remission efter sex veckors medicinsk behandling av patienter med DFO. Av de 45 patienterna hade 51,1 % en negativ WBC SPECT/CT efter 6 veckors antibiotikabehandling. Under 12 månaders uppföljning förekom inget återfall hos någon patient med negativ WBC SPECT/CT. I det totala urvalet var remissionsfrekvensen för DFO 84,4 %, och sensitiviteten hos WBC SPECT/CT efter 12 veckor för att förutsäga remission var 100 %.

Slutsatsen är att fler prövningar behövs snarast för att utvidga resultaten av den första och enda publicerade RCT42 , där en 6-veckors antibiotikakur inte var sämre än en längre kur, och för att fastställa antibiotikans varaktighet vid behandling av OM när det är förknippat med infektion i mjukvävnaden. Med tanke på den höga frekvensen av återfall som observerats hos patienter med DFO verkar det lämpligare att betrakta behandlingsframgång som en remission av alla tecken på infektion, inklusive bedömning med hjälp av bilddiagnostik, senast ett år efter avslutad behandling4,9 .

Nyckelpunkter: medicinsk behandling

Den antibiotiska behandlingens varaktighet bör inte överstiga 6 veckor.

Oral administrering har visat mer framgångsrika resultat än parenteral administrering.

Medicinsk behandling som utförs måste baseras på de bakterier som identifierats under benprovtagning när det är möjligt (perkutan biopsi är den säkraste metoden, men kräver professionell utbildning).

Långvarig behandling med antibiotika kan vara en begränsning hos patienter med infektion orsakad av komplicerade, antikoagulerade eller multiresistenta bakterier.

Den världsomspännande ökningen av prevalensen av multiresistenta bakterier kan påverka valet av medicinsk behandling. Denna oro kan gynna preferens för beninfekterad resektion för patientens säkerhet och minskade komplikationer i en nära framtid.

Kirurgisk behandling

Trots de publicerade studierna om kirurgins effektivitet vid OM rekommenderade riktlinjerna från International Working Group on the Diabetic Foot att man bör överväga ett kirurgiskt ingrepp vid OM som åtföljs av en utbredd infektion i mjukvävnaden, ett förstört mjukvävnadsomslag, progressiv benförstörelse på röntgenbilder, eller att benet sticker ut genom ulcuset.9

I ett konsensusuttalande för den initiala diagnosen och urvalet av patienter för kirurgisk behandling av diabetisk OM i framfoten definierades vissa kriterier med hög grad av samstämmighet bland författarna, som drog slutsatsen att kirurgisk behandling av DFO främst bör utföras under vissa omständigheter:

• DFO med systemisk toxicitet i samband med infektion i mjukvävnaden
• nämnvärd kortikaldestruktion, osteolys, makroskopisk benfragmentering (sequestration) eller nekrotiskt ben som ses på röntgen
• synligt, kroniskt exponerat trabekulärt ben identifierat i ett sår i framfoten
• öppet eller infekterat ledutrymme
• proteshjärtklaffar45

Kirurgi är viktigt hos patienter med DFI för att dränera ut pus, ekonomiskt resektera alla nekrotiska vävnader och drastiskt reducera biofilmen och därmed de bakterier som finns inuti. Även om kirurgi kan krävas akut för behandling av mjukdelsinfektioner är dock OM i den diabetiska foten i sig inte en anledning till akut kirurgi elleramputering. De allvarligaste och mest akuta komplikationerna i samband med DFO, såsom gangrän, septikemi och septisk chock, är sekundära till mjukdelsinfektioner och/eller nekros av ischemiska vävnader, snarare än till osteoartikulära infektioner.37

Nyligen har den kirurgiska hanteringen av DFO baserats på konservativ kirurgi (CS) i syfte att undvika mindre och större amputationer.46,47 Fördelarna med kirurgi som behandling har länge ansetts vara väsentliga vid behandling av DFO, för att underlätta antibiotikans verkan och till och med ersätta dem när vi får dåliga resultat genom att enbart ge antibiotika. Andra faktorer att ta hänsyn till är mikro- och makrovaskulära komplikationer som äventyrar blodtillförseln till infekterad vävnad i foten och egenskaper hos infekterat ben som huvudsakligen påverkar den kortikala delen av benet. Alla dessa processer kan leda till minskad effekt av antibiotika i dessa områden. Dessutom har intolerans mot vissa antibiotika på grund av njur- eller leversjukdomar och förekomsten av resistenta bakterier beskrivits som potentiella indikationer för ett kirurgiskt tillvägagångssätt vid DFO. En annan fördel med kirurgisk behandling baserad på CS kan vara en minskning av antibiotikabehandlingens varaktighet.46 Fördelar som beskrivits i tidigare studier har varit lägre amputationsfrekvens, hög procentuell andel räddning av lemmar, låg risk för återfall genom kirurgisk avlastning och tagande av prover för mikrobiologisk och histologisk analys.48,49 På grund av dessa fördelar har kirurgisk behandling betraktats som ett primärt alternativ av vissa författare.20,39,46,49-51

De främsta nackdelarna med kirurgiska ingrepp är möjlig förekomst av ett överföringssyndrom där nya sår kan leda till en annan komplikation, inklusive ny beninfektion, högre kostnad, ökad operativ komorbiditet och förekomst av en instabil fot.17,46

De flesta studier som har analyserat kirurgisk behandling av OM fastställde olika utfall avseende remission, återkommande ulceration, nya episoder av OM, större eller mindre amputationer och dödsfall, men det finns få studier med långtidsuppföljning och ännu färre som har jämfört båda behandlingarna prospektivt. Det har visats att CS-resultaten till stor del är relaterade till förekomsten av ischemi eller mjukdelsinfektioner.52

Det har gjorts flera studier och olika resultat när det gäller recidivfrekvens och återkommande ulceration. Aragón-Sánchez et al publicerade en prospektiv studie för att fastställa dessa och fick siffror på 4,6 % respektive 43 % för de beskrivna resultaten. När det gäller amputations- och mortalitetsfrekvenser erhölls i samma studie frekvenser på 39,5 % för mindre amputationer, 1,2 % för större amputationer och 13 % under uppföljning.52 I en annan prospektiv studie uppnåddes en recidiverande ulcerationsfrekvens på 41 %, och det visade sig att det första metatarsala benet har den högsta risken för recidiverande ulceration.17

En av komplikationerna som kan uppträda efter operationen är kvarvarande OM, och dess utfall har analyserats i flera studier. Atway et al53 erhöll en frekvens på 40,7 % av kvarvarande OM; i en annan studie var detta dock lägre – 16,9 %.52

Andra studier har funnit att ett aggressivt kirurgiskt tillvägagångssätt mot FI, inklusive OM, hos sjukhusvårdade diabetespatienter var förknippat med en 13-procentig frekvens av amputation ovanför fotledet.54

En av de prognostiska faktorerna för kirurgisk behandling av DFO är förekomsten av ischemi, nekros eller infektion i mjukvävnaden.50 Fuji et al föreslog en lämplig kirurgisk behandling för diabetisk OM i förfoten som involverar ischemi eller måttligt allvarlig mjukdelsinfektion, och läkningsgraden hos patienter med ischemisk involvering var 86,6 %, och OM-recidiv observerades inte.55

Välja rätt kirurgisk teknik för DFO

En del studier har dragit slutsatsen att CS utan lokal eller höggradig amputation är framgångsrik i nästan hälften av fallen av DFO.50

Välja olika kirurgiska alternativ beror ibland på kirurgens färdigheter när han/hon arbetar i multidisciplinära team. Ett urval av kirurgiska tekniker har tillhandahållits vid resektion av beninfektion från framfoten samtidigt som man undviker amputationer. Den definitiva rollen för sådana ingrepp måste utvärderas i prospektiva studier som utförs av erfarna team för diabetiska fötter.47 Många studier har kommit fram till att begränsad kirurgi (resektion av infekterat och nekrotiskt ben utan amputation) i kombination med antibiotikabehandling kan vara den lämpligaste behandlingen.49,56,57

En annan studie som fastställde incidensen av komplikationer i samband med primär stängning vid kirurgiska ingrepp som utfördes för DFO jämfört med dem som läktes med sekundär avsikt drog slutsatsen att primär kirurgisk stängning inte var förknippad med fler komplikationer.58

När det gäller kirurgiska tekniker har en annan nyligen genomförd studie utvärderat återhämtningstiden och utvecklingen av komplikationer vid den dorsala och plantära ansatsen till metatarsalhuvudresektioner hos patienter med DFO komplicerad av OM. Båda tillvägagångssätten gav liknande läkningstider, men patienter som genomgick ett dorsalt tillvägagångssätt utvecklade fler postoperativa komplikationer än de som genomgick ett plantärt tillvägagångssätt.59

Nyckelpunkter: kirurgisk behandling

Riktlinjerna rekommenderar att kirurgiskt ingrepp bör rekommenderas vid OM som åtföljs av spridd mjukdelsinfektion, förstört mjukdelshölje, progressiv benförstöring på röntgen eller ben som sticker ut genom såret.

Kirurgisk behandling har länge ansetts nödvändig vid behandling av DFO för att underlätta antibiotikans verkan.

CS vid behandling av DFO är indicerat för att undvika mindre och större amputationer.

De främsta nackdelarna med kirurgiska ingrepp är återkommande ulceration, högre kostnader, ökad operativ komorbiditet och förekomst av en instabil fot.

Välja olika kirurgiska alternativ beror ibland på kirurgens färdigheter när denne arbetar i multidisciplinära team.

Kirurgisk kontra medicinsk behandling av DFO

Det har gjorts få studier för att analysera medicinsk behandling kontra kirurgisk behandling, vilket fått liten uppmärksamhet.

Van et al jämförde utfallet för patienter med DFO som behandlades medicinskt eller kirurgiskt. Kirurgiska patienter genomgick CS i samband med antibiotika, medan medicinska patienter endast fick antibiotika.46 CS bidrog till en ökning av läkningsgraden hos FU med OM jämfört med enbart medicinsk behandling.

I en studie av patienter från fyra centra i Frankrike och Spanien jämförde Lesens et al utfallet för dem med benodlingsbevisad Staphylococcusaureus DFO som behandlades medicinskt (enbart antibiotikabehandling, förutom debridering av mjukvävnaden vid sängen) eller kirurgiskt (operativ behandling i kombination med långvarig antibiotikabehandling). Resultaten var likartade för de två grupperna: gynnsamma hos 80 % i den kirurgiska gruppen och 87 % i den medicinska gruppen.60

I en annan retrospektiv studie med 147 DFO-patienter fann Game och Jeffcoate att 113 patienter som behandlades enbart med antibiotikabehandling genomgick extremitetsamputation (större amputation hos sex patienter och mindre amputation hos 28), och remissionsfrekvensen var likartad i både den kirurgiska och medicinska gruppen (78.6 % och 82,3 %).61

Tan et al rapporterade en lägre frekvens av amputation ovanför fotleden hos patienter som genomgick debridering eller lokal begränsad amputation än hos patienter som behandlades med enbart antibiotikabehandling, med kortare sjukhusvistelse.54

Den första randomiserade kliniska studien som prospektivt jämförde utfallet för patienter som behandlades med medicinska respektive kirurgiska tillvägagångssätt för DFO gjordes 2014 och rapporterade resultaten av en prospektiv studie som syftade till att jämföra utfallet för patienter med DFO som behandlades med enbart antibiotika med patienter som genomgick CS. I slutet av en 12 veckors uppföljning efter behandlingen uppnådde 18 patienter (75 %) primär läkning i den medicinska gruppen jämfört med 19 patienter (86,3 %) i den kirurgiska gruppen (P=0,33). Ingen skillnad hittades mellan de två grupperna när det gäller tid till läkning (7 jämfört med 6 veckor) eller mindre amputationer (P=0,336). Författarna drog slutsatsen att antibiotika och kirurgisk behandling har liknande resultat när det gäller läkningstakt, tid till läkning och kortsiktiga komplikationer hos patienter med neuropatiska sår på framfoten som kompliceras av OM utan ischemi eller nekrotiserande mjukdelsinfektioner.22

I tabell 1 har de viktigaste beslutskriterierna för medicinska kontra kirurgiska tillvägagångssätt sammanfattats.

Tabell 1 Kriterier för val av primärt antibiotiska eller kirurgiska tillvägagångssätt vid osteomyelit i diabetesfoten

En prospektiv kohortstudie av effekten av kombinerad kirurgisk och medicinsk behandling hos patienter med OM som huvudsakligen involverar förfoten drog slutsatsen att kombinerad kirurgisk och medicinsk behandling av DFO kan ge godtagbara limb-räddningsfrekvenser och minska tiden till läkning, antibiotikabehandlingens längd och såråterfallsfrekvensen.62

Slutsatsen är att expertutlåtande och retrospektiva studier med låg evidensnivå ofta avgör hur patienterna behandlas, vilket inte möjliggör ett tydligt och standardiserat samförstånd om behandlingen.63

Trots förekomsten av publicerade riktlinjer kan tillvägagångssätten för behandlingen variera kraftigt,64,65 och olika yrkesverksamma har olika uppfattningar om val av antibiotika, administreringsväg och -varaktighet samt plats för kirurgi.66

Adjuvanta terapier

I dagsläget finns det inte tillräckliga uppgifter för att visa effekten av olika adjuvanta terapeutiska metoder, t.ex. granulocyttillväxtfaktorer, hyperbar syrebehandling och lokala system för tillförsel av antibiotika, vid behandling av DFO.67-72

Det allvarliga problemet med resistens hos positiva patogener och bristen på nya antimikrobiella medel är de största utmaningarna vid behandlingen av dessa patienter. Som en lösning på detta problem har många valt lokala system för att leverera antibiotika.73-76

I teorin är de viktigaste fördelarna med lokala system för att leverera antibiotika högre nivåer av antibiotikakoncentration i det drabbade området, farmakokinetiska fördelar, förmågan att övervinna möjligheten att övervinna resistenta patogener, och i fall av biologiskt nedbrytbart material, att man undviker ytterligare kirurgiska ingrepp. Erfarenheterna av DFO har dock varit begränsade till fallrapporter och fallserier, och det finns inga uppgifter som kan användas för att jämföra denna behandling med medicinsk standardbehandling. Därför kan vi för närvarande inte ge några specifika rekommendationer om indikationer eller användningstider för denna behandling.77

I den senaste granskningen av lokala system för spridning av antibiotika78 drogs slutsatsen att de utgör ett lovande läkemedelsalternativ vid behandling av DFO. Det krävs väl utformade randomiserade kliniska prövningar för att fastställa deras effektivitet och definiera ramarna för deras användning. För närvarande är den roll som lokala system för tillförsel av antibiotika spelar vid behandling av DFIs begränsad och ligger utanför rutinmässig praxis.

Diskussion

Både medicinska och kirurgiska alternativ har visat sig vara effektiva vid behandling av OM.21,22,28,37,60,66 Det finns dock även vissa kriterier där det råder konsensus om vilket som skulle vara den bästa initiala behandlingen beroende på patientens egenskaper. På ett sådant sätt, när OM är associerad med mjukdelsinfektion eller ischemi,9 är både presentation och kliniska egenskaper olika, och därmed också behandlingen. Därför kan den första slutsatsen vara att det inte finns en enda behandling för DFO eftersom det inte är en enskild sjukdom, och dess koppling till infektion i mjukvävnaden, ischemi, lokalisering och patientens egenskaper bestämmer utfallet, oavsett behandlingsalternativ.

Efter en analys av litteraturen kan vi konstatera att det finns en samsyn om när kirurgisk eller medicinsk behandling skulle vara det första alternativet vid behandling av DFO.9,16,22,37

När vi behandlar DFO medicinskt är det dock nödvändigt att säkerställa ett bra antibiotikaval med god biotillgänglighet och lämplig behandlingstid beroende på patientens och infektionens egenskaper,37 bedöma doseringen,36 eftersom i avsaknad av terapier för benresektion bör antibiotikabehandlingen vara minst 6 veckor,4,42 vilket är vad litteraturen indikerar, och i så fall kommer varaktighet och posologi att styras av patientens egenskaper och komorbiditet. Hos patienter med njursjukdom måste doseringen av antibiotika justeras från bakteriedödande till bakteriostatisk vilket påverkar antibiotikans effektivitet.

Ett annat hinder för medicinsk behandling av OM är den exakta tidpunkten för när antibiotikabehandlingen ska avbrytas. Den referensmarginal på 6 veckor som samlats in i litteraturen är baserad på en enda studie.42 Den verkar inte tillräckligt stark för att stödja en universell rekommendation. Det kan finnas patienter där antibiotikabehandlingen skulle behöva förlängas, men vi har fortfarande inte svaret om dess varaktighet.

En annan viktig begränsning när det gäller medicinsk behandling av DFO är svårigheten att få fram ett benprov för mikrobiologisk odling, eftersom det finns begränsningar när det gäller att få fram odlingsprover. Det finns diskrepanser när det gäller det bästa sättet att få fram provet. Rekommendationer i litteraturen för perkutan benbiopsi bygger också på en enda grupps erfarenhet.79 Observera att dessa ingrepp är svåra att utföra, på grund av utbildningsbegränsningar hos yrkesutövaren, instrumenten och faciliteterna (t.ex. resurser som en operationssal).26,80 På så sätt styrs ibland – särskilt inom primärvården, där det skulle vara begränsat att få fram benodlingar och ännu mer perkutana odlingar – antibiotikabehandlingen i blindo, vilket också begränsar början av denna behandling. Det är viktigt att betona att bättre resultat av DFO med antibiotika har erhållits i studier där antibiotikavalet har gjorts baserat på benodling; därför kan dessa resultat inte extrapoleras till daglig praxis när patienter behandlas medicinskt, men utan benodlingsbekräftelse.

Ett annat bekymmer är att den typ av DFO som i första hand bör behandlas med antibiotika har en kronisk karaktärsprofil och skulle kunna behandlas i ambulatoriska miljöer (primärvård och kommun), där patienterna inte har tillgång till en expert på infektionssjukdomar, t.ex. en specialist på infektionssjukdomar eller en specialist på internmedicin.

Att vara säker på att DFO utesluts är en annan fråga när man behandlar patienter uteslutande med antibiotika. En studie har visat att även när en kirurgisk benresektion utförs förblir >40 % av patienterna infekterade vid benranden;17 därför kan vi efter en regim av medicinsk behandling inte vara säkra på hur stor andel kvarvarande infektioner vi skulle ha efter 6 veckors behandling som rekommenderas i litteraturen. Förmodligen är frågan följande: Har vi någon inflammatorisk markör som skulle kunna indikera DFO-remission? En minskning av inflammatoriska kliniska tecken kan inte relateras till en upplösning av DFO, särskilt inte vid kronisk OM, vilket är en av de viktigaste indikationerna för medicinsk behandling. Dessutom kan vissa inflammatoriska markörer, t.ex. CRP, ESR och procalcitonin, vara relaterade till inflammatoriska reaktioner och egentligen inte till benläkning. Endast normalisering av ESR har visat ett potentiellt samband med remission av DFO.22

Det är viktigt att ta hänsyn till att när vi behandlar patienter med DFO endast med antibiotika bör patienterna övervakas noga med uppföljning för att identifiera tidiga komplikationer som de kan utveckla under behandlingens gång och ha en klar bild av när och var patienten ska remitteras till en skicklig kirurg när det finns komplikationer i infektion. Detta innebär att den exklusiva hanteringen av dessa patienter i en miljö där det inte finns någon specialiserad kirurg som kan ta itu med eller lösa komplikationer är logiskt sett en begränsning, eftersom dessa patienter måste behandlas av ett multidisciplinärt team med tillgång till en skicklig kirurg vid varje given tidpunkt för att lösa komplikationer med medicinsk behandling.81

Det har hittills inte funnits någon någon studie som har analyserat patientens följsamhet när vi behandlar DFO med antibiotika. Vi skulle förmodligen kunna hitta patienter med låg följsamhet till antibiotikaregimer, särskilt vid antibiotikabehandling på medellång eller lång sikt, vilket innebär att en implementering baserad på resultaten av dessa studier i den dagliga praktiken skulle kunna ge olika resultat.

Rörande kirurgisk behandling har många författare försvarat den som ett praktiskt taget unikt och mest effektivt alternativ för behandling av OM. Att behandla dessa patienter med kirurgi befriar dem dock inte från stora postoperativa komplikationer, varav den viktigaste är återkommande ulceration.17 Det har visats att nivån av återkommande ulceration efter resektion av ett metatarsalhuvud är hög, beroende på vilket huvud som resekteras. Valet av teknik är också viktigt, eftersom mängden ben som resekteras är viktig när det gäller förekomsten av återkommande ulceration.82

Å andra sidan kommer den ökande förekomsten av lesioner med neuroischemisk etiologi förmodligen att leda till större kirurgiska kontraindikationer i framtiden, eftersom patientens vaskulära status skulle undvika kirurgi, särskilt de som kräver stora debrideringar.9,48 Därför kommer ett annat möjligt hinder för denna behandling att vara att förena det vaskulära tillståndet med utförandet av den kirurgiska tekniken, särskilt för patienter som genomgår en revaskularisering, med bristfälliga nivåer av vaskulär status för att stödja omfattande kirurgisk debridering eller omfattande ledresektion.

För att utföra kirurgiska ingrepp krävs det dessutom att kirurgen specialiserar sig för att minska risken för postoperativa komplikationer,83,84 särskilt återkommande ulcerationer.85 CS har beskrivits som ett effektivt och säkert alternativ för dessa patienter,47 men kräver kunskap om specifika tekniker för foten, vilket gör det svårt att överföra denna behandling till andra kirurgiska specialiteter, t.ex. allmän kirurgi, plastikkirurgi, kärlkirurgi eller andra typer som saknar experimenterande med kirurgiska tekniker i foten.

För övrigt är kostnaden en annan begränsning, särskilt i vissa miljöer, där patienten måste ta på sig kostnader i samband med behandlingen, eller vissa länder, där det finns få resurser och tillgång till kirurgisk behandling, vilket ökar kostnaden på ett väsentligt sätt och därmed minskar chanserna för dessa patienter, som i allmänhet har en låg socioekonomisk nivå, och tillgången till den i de länder där det inte finns någon universell behandlingstäckning är komplicerad.

Tips, utmaningar och lösningar

Alla yrkesverksamma som hanterar DFO måste ha i åtanke att det är en sjukdom som har flera kliniska presentationer och att terapin främst kommer att påverkas av förekomsten av både mjukdelsinfektioner och nekrotiserande infektioner, kärlsjukdomar och sårens läge. När associerad mjukdelsinfektion sprider sig snabbt och är lokaliserad till mellan- eller bakfoten är kirurgi obligatorisk.

DFO med ett kroniskt förlopp som är begränsat till framfoten, associerat med små DFU, med god vaskulär status patientens följsamhetsprofil och som är lätt att avlasta skulle kunna behandlas främst med antibiotika. Noggrann uppföljning och begränsning av antibiotikabehandlingens varaktighet bör dock övervägas under behandlingen. Om medicinsk behandling inte löser beninfektionen eller om en komplikation uppträder bör ett kirurgiskt alternativ erbjudas patienten.

I de fall där såren exponerar ledbrosk eller där det finns en tydlig visualisering av benet har de flesta publikationer visat att möjligheten att benet täcks av ny vävnad är mycket liten; därför skulle det i dessa fall vara mer tillrådligt att hantera dessa patienter genom benresektion.

Fler RCT behövs, även om den största begränsningen förmodligen skulle vara relaterad till urvalet av så homogena patienter som möjligt, som skulle drabbas av infektioner med liknande bakterier, eftersom, beroende på typen av bakterier, svaret på antibiotika skulle vara olika, och konditionering av hanteringen av patienterna baserat på den mikrobiologiska variabiliteten av DFO.

Fler RCT med stora urval och långtidsuppföljning behövs. Mycket forskning har gjorts om postoperativa komplikationer där kirurgisk behandling har tillämpats, men studier av medicinsk behandling har haft kort uppföljning. Det skulle också vara intressant att veta vad som händer i denna patientgrupp vid långtidsuppföljning för att utvärdera alla möjliga komplikationer som de kan ha, såsom recidiv, återkommande ulceration eller utveckling av nya infektioner.

Med medicinsk eller kirurgisk behandling, i båda alternativen, verkar det vara mer än rimligt att vara beredd när vi behandlar patienter med DFO, vilket innebär att ett multidisciplinärt tillvägagångssätt är nödvändigt hos denna typ av patienter för att undvika komplikationer.