Mechanistic Considerations for Conjugate Vaccines

Den nuvarande kunskapen om verkningsmekanismen för konjugerade vacciner har nyligen granskats grundligt (11) och sammanfattas schematiskt i fig. 1. Kortfattat kan man säga att efter immunisering tas polysackarider eller konjugerade vacciner upp av dendritiska celler och transporteras till lymfkörtlar där de, för att inducera ett immunsvar, måste engagera både B- och T-celler och påbörja bildandet av germinala centra (GC). GC är platser i lymfkörtlar och mjälte där mogna B-celler förökar sig, differentierar sig och muterar sina antikroppsgener genom somatisk hypermutation. För att bilda GC krävs tre huvudceller: de polysackaridspecifika B-cellerna som uttrycker antikroppen på sin yta som receptor ; de follikulära hjälpar T-cellerna (Tfh-cellerna), som känner igen proteinbärarantigenet som presenteras på B-cellernas yta; och follikulära dendritiska cellerna (FDC-cellerna), som innehåller och presenterar antigenet för B-cellerna. GC-reaktionen producerar antikroppar med högre affinitet och byter klass av antikroppar (t.ex. från IgM till IgG) under ett normalt immunsvar mot en infektion eller efter vaccination. Åtgärderna sker i rumsligt åtskilda områden i GC som kallas ljus- och mörkzoner. Selektion och aktivering av B-celler sker i den ljusa zonen, och spridning och mutation av antikroppsgener sker i den mörka zonen. Vanligtvis binder och extraherar B-cellerna proteinantigener från FDC i den ljusa zonen och internaliserar sedan antigenerna i endosomen, bearbetar dem till små peptider och laddar in peptiderna i det stora histokompatibilitetskomplexets (MHC) kavitet, vilket exponerar peptiden på B-cellernas yta så att den kan kännas igen av receptorn hos Tfh-cellen. Den aktiverade Tfh-cellen ger sedan hjälp till B-cellen genom direkt cellcellsinteraktion och genom att utsöndra cytokiner. B-cellerna hämtar antigenet genom att utöva dragkraft så att ju starkare BCR:s affinitet för antigenet är, desto större blir mängden antigen som hämtas och desto intensivare blir hjälpen från Tfh-cellerna. Tfh-cellerna känner också av affiniteten för det antigen som finns i MHC, och ju högre affiniteten är, desto intensivare hjälp får B-cellerna i den ljusa zonen, vilket innebär att de utvalda B-cellerna kommer att genomgå fler replikationscykler i den mörka zonen och få en effektivare affinitetsmognad. När B-cellerna väl har aktiverats går de in i den mörka zonen, där de förökar sig snabbt och uttrycker det aktiveringsinducerade cytidindeaminaset, som utlöser införandet av slumpmässiga mutationer i Ig-genen som kodar för BCR:s variabla region, vilket ger upphov till muterade BCR:er. Muterade B-celler med funktionella receptorer återinträder i den ljusa zonen, där de hämtar antigen från FDC:s yta, som de bearbetar och presenterar för Tfh-celler och återupptar affinitetsmognadscykeln. B-celler i GC behöver engagera T-celler för att överleva, och de genomgår apoptos om de inte blir positivt selekterade genom att interagera med Tfh-celler och antigen.