Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) är en viktig regulator av det cellulära antioxidantsvaret. Fenoliska antioxidanter har länge varit kända för att skydda mot kemiska karcinogener, vanligtvis genom att aktivera NRF2-vägen. Många kliniska prövningar av NRF2-aktivatorer pågår för behandling av sjukdomar som sträcker sig från cancer till schizofreni. En NRF2-aktivator, dimetylfumarat, är godkänd för behandling av multipel skleros. Långvarig aktivering av NRF2 orsakar dock vävnadsskador: I kliniska prövningar av typ 2-diabetes visade NRF2-aktivatorer till en början att de kunde skydda njurarna, men studier med längre varaktighet avbröts i ett tidigt skede på grund av ökad dödlighet, högt blodtryck och albuminuri. Det kan finnas en roll för NRF2-hämmare i klinisk medicin.

För att bättre förstå NRF2:s roll i utvecklingen av högt blodtryck och nefropati vid diabetes undersökte Zhao et al. sambandet mellan NRF2 och genuttryck för renin-angiotensin-systemet (RAS) i musens njure. Hyperglykemi ökade NRF2-uttrycket i proximala tubuliceller i njurar från murin, vilket aktiverade RAS med ökat uttryck av angiotensinogen och angiotensinkonverterande enzym och minskat uttryck av angiotensinkonverterande enzym-2 och angiotensin 1-7-receptor. Som förväntat resulterade aktivering av RAS i hypertoni hos diabetiska möss. Deletion av Nrf2 vände RAS-genuttrycksmönstret, sänkte blodtrycket och dämpade utvecklingen av tubulointerstitiell fibros hos diabetiska möss.

Transfektion av proximala tubulära njurceller från råttor med Nrf2-small interfering RNA (siRNA) minskade det nukleära NRF2-uttrycket endast i samband med hyperglykemi. Nrf2 siRNA förhindrade också aktivering av RAS på mRNA-nivå. Förbehandling med NRF2-hämmaren trigonellin förhindrade hyperglykemi-stimulerat RAS mRNA-uttryck. Denna effekt av trigonellin upphävdes av NRF2-aktivatorn oltipraz. I den diabetiska musmodellen sänkte behandling med trigonellin blodtrycket, dämpade njurskador och minskade genuttrycket för RAS-aktivering. Dessa effekter upphävdes också av oltipraz. Sammanfattningsvis stimulerar NRF2-aktivering genom oxidativ stress från hyperglykemi intrarenalt RAS-genuttryck, vilket bidrar till utvecklingen av högt blodtryck och nefropati. Modulering av denna väg kan vara viktig för att förebygga diabeteskomplikationer.