Periventrikulär (eller subependymal) heterotopi (PH) är en missbildning av den kortikala utvecklingen som orsakas av att kluster av neuroner misslyckas med att migrera från ventrikelzonen till hjärnbarken, vilket resulterar i ektopiska knölar av grå substans i anslutning till de laterala ventriklarna. Etiologin för PH är heterogen. Mutationer i den X-bundna FLNA-genen hittas hos cirka 54 % av kvinnliga patienter med klassisk bilateral PH.1 PH har också beskrivits hos patienter med sällsynta mutationer i autosomala gener och flera mikrodeletionssyndrom.2 Det finns en övervikt av kvinnor med X-bundna PH, eftersom tidig dödlighet är vanlig hos män. Även om den vanligaste presentationen av X-bunden PH är en fokal anfallssjukdom har en mängd andra neurologiska manifestationer beskrivits, inklusive dyslexi, mild intellektuell funktionsnedsättning (ID) och stroke.3-5 Förutom den höga frekvensen av läsnedsättning har neuropsykologisk testning också identifierat försämringar i bearbetningshastighet och exekutiv funktion hos patienter med PH.3

Det har förekommit enstaka rapporter om PH hos patienter med en rad neuropsykiatriska störningar, inklusive schizofreni, depression, ångest och autism.6-9 Här rapporterar vi om fyra patienter med neuropsykiatriska presentationer i samband med PH, varav två hade en mutation i FLNA. Vi fortsätter med en genomgång av litteraturen som kopplar PH till neuropsykiatriska sjukdomar. Våra resultat tyder på att PH predisponerar för ett brett spektrum av neuropsykiatriska tillstånd och att detta samband inte är specifikt för individer med mutationer på FLNA locus.

Patient #1

Denna 22-åriga kvinna presenterade sig med intellektuell funktionsnedsättning (ID), en autismspektrumstörning (ASD) och en snabbt cyklande humörstörning. Patienten hade inget tal före 3 års ålder. I skolan gick hon i en klass för särskilda behov på grund av räkne- och läsproblem. Vid 9 års ålder fick hon misstänkta frånvaroanfall. En magnetröntgenundersökning av hjärnan visade omfattande bilateral PH (figur 1). PH var nästan sammanhängande i kropparna och de främre hornen i båda laterala ventriklarna, med knölar även i de bakre och temporala hornen bilateralt. Betydande beteendeproblem började i tonåren; dessa inkluderade humörsvängningar, ångest, impulsivitet, irritabilitet och konfrontativt beteende. Hon fick diagnosen mild ID (IQ 61) och ASD. Hon flyttade mellan flera boenden och utvecklade ofta en olämpligt intensiv anknytning till personalen. Hon kämpade med sociala interaktioner och hade dålig förståelse för sociala signaler. Hennes beteende försämrades perimenstruellt; hon fick paranoida idéer, akuta humörförändringar, sömnstörningar, mardrömmar, självskadebeteende och blev våldsam. Flera lugnande, antipsykotiska och antiepileptiska läkemedel prövades, men tolererades inte. Vid 21 års ålder tillbringade patienten flera månader på psykiatrisk slutenvård innan han flyttades till ett specialiserat vårdhem. Vid sekvensering av hennes FLNA-gen hittades en ny missense-mutation, c.331C>G, som förutspådde att en konserverad rest i proteinet skulle bytas ut (p.Leu111Val). Föräldratest visade att hennes mor var mosaisk för samma mutation.

Patient 2

Denna 15-åriga flicka presenterade sig med ångestproblem och en ASD. Hennes tidiga tal och motoriska utveckling var normala. Hon hade svår förstoppning från spädbarnstiden och framåt. Rektal sugbiopsi var normal. Hon vägrade ofta skolan under grundskolan och utvecklade flera fobier. Vid 11 års ålder förvärrades hennes ångest; hon var rädd för att kvävas när hon åt eller sov. Patienten hade svårt att kommunicera känslor och ogillade förändringar i sina rutiner. Vid 12 års ålder fick hon diagnosen ASD och mild dyspraxi, men hon hade en akademisk förmåga som låg över genomsnittet. Vid 14 års ålder fick hon panikattacker och komplexa partiella anfall. EEG visade ingen epileptisk aktivitet, men fann skärpta vågformer över den vänstra hemisfären. En magnetröntgenundersökning av hjärnan visade omfattande bilateral PH (figur 1 ). PH var nästan sammanhängande och sträckte sig in i de främre, bakre och temporala hornen i båda laterala ventriklarna. Hennes ångest och impulsivitet försämrades mot slutet av hennes gymnasieutbildning. Hon hade svårt att umgås med jämnåriga. Hon var lätt upprörd och ibland fysiskt aggressiv mot sina föräldrar. Hennes ångest förvärrades perimenstruellt. Hon uttryckte självmordstankar, klöste sig och slog huvudet mot en vägg när hon var frustrerad. Patienten behandlades med fluoxetin, levetiracetam och lågdos natriumpikosulfat. FLNA-sekvensering visade en tidigare observerad de novo-deletion på 2 baspar c.7612-3delCT som förutspådde en ramförskjutning och för tidig trunkering av proteinet (p.Leu2537Aspfs*16).

Patient nr 3

Denna 39-åriga kvinna presenterades med intellektuell funktionsnedsättning (ID) och en akut episod av psykos. Patienten hade en gammelmoster med epilepsi i mors ålder. Patienten fick diagnosen Duanes syndrom i spädbarnsåldern. Hennes utveckling var normal fram till 5 års ålder, då hon fick generaliserade tonisk-kloniska anfall (GTCS). Därefter hade hon koncentrationssvårigheter och fick diagnosen lindrig ID men fortsatte att gå i vanlig skola. Vid 17 års ålder fick hon fokala motoriska anfall som involverade hennes högra arm. En magnetröntgenundersökning av hjärnan avslöjade multipla knölar av PH bilateralt, med framträdande ventriklar (figur 1 ). PH-nodulerna fanns huvudsakligen i kropparna i båda laterala ventriklarna, med några noduler i det högra bakre hornet. I vuxen ålder bodde patienten hos sina föräldrar, men var självförsörjande med minimal vägledning. Hon klagade över migrän, blev orolig över mindre problem och hade dålig förmåga att orientera sig i rummet. Vid 37 års ålder blev hon plötsligt tillbakadragen, distraherad och mycket agiterad. Hon var rastlös, desorienterad, behövde hjälp med påklädning och personlig hygien och behövde ledas från plats till plats. Patientens tal blev tyst, osammanhängande och visade att hon hade förvirrade idéer. Hon klagade över att hon hörde röster. Patienten var till en början för distraherad för att svara på frågor om sin orientering i tid och rum. Hennes EEG var normalt, och en upprepad magnetröntgenundersökning av hjärnan var oförändrad. Sekvensering och doseringsanalys av FLNA var båda normala. Patienten behandlades med risperidon och symtomen förbättrades långsamt. Antipsykotisk medicinering stoppades 1 år efter det att den psykotiska episoden började.

Patient #4

Denna 22-åriga kvinna presenterade sig med intellektuell funktionsnedsättning (ID) och depression. Patienten hade en yngre bror med bipolär sjukdom. Hon föddes vid 23 veckor och 4 dagar graviditet och tillbringade 4 månader på neonatal intensivvård. I barndomen diagnostiserades hon med mild ID, dyslexi, dyspraxi och en mild höger hemipares. Hon gick i vanlig skola, men hade problem med uppmärksamhet, finmotorik och läsning. Vid 13 års ålder började hon få migrän, humörsvängningar och låg självkänsla. Vid 15 års ålder tog hon en överdos av smärtstillande medel och fick diagnosen depression. Hon tog ytterligare flera överdoser under de följande åren. Vid 16 års ålder började patienten uppleva episoder utan respons som misstänktes vara fokala anfall. Hon hade också enstaka generaliserade tonisk-kloniska anfall (GTCS). En magnetröntgenundersökning av hjärnan vid 18 års ålder avslöjade bilateral PH (figur 1 ). Flera knölar av PH sågs i kropparna i båda laterala ventriklarna. Ett 24-timmars EEG visade episoder med fördröjning i vänster hemisfär som tyder på cerebral dysfunktion, men ingen epileptisk aktivitet. Hon behandlades med lamotrigin, pregabalin och venlafaxin. Vid 22 års ålder fortsatte patienten att ha lågt humör, humörsvängningar och störd sömn. Hon utvecklade milda psykotiska drag inklusive irrationella tankar, paranoia och visuella och auditiva hallucinationer. Hennes karyotyp förutom sekvensering och dosanalys av FLNA visade inga avvikelser.

Diskussion

Neuropsykiatrisk sjukdom är en underkänd komplikation av PH. Tidigare kliniska rapporter om patienter med PH har i allmänhet fokuserat på andra neurologiska konsekvenser, såsom kramper, dyslexi och intellektuell funktionsnedsättning. Däremot har vi lyft fram den allvarliga inverkan som beteendemässiga och psykiatriska problem har på livet för vissa individer med PH. Vi sökte i litteraturen och hittade sammanlagt 20 andra patienter med PH och en rad olika psykiatriska problem, som till övervägande del rapporterades som enstaka fall (tabell 1). Diagnoserna omfattade psykotisk sjukdom,1,6,10-14 depression,7,15,16 ångest,8,17 beteendeproblem,18-21 ADHD (attention-deficit hyperactivity disorder),22 och autism.9 Även om detta spektrum av störningar är varierande tyder dessa rapporter på en koppling mellan PH och psykiatrisk sjukdom. Åldern vid uppkomsten av psykiatriska symtom varierade från barndom till sen medelålder, med många patienter som presenterade sig i tonåren eller tidigt vuxenliv. Inklusive våra fyra patienter fanns det en liten kvinnlig övervikt (9M:15F). Utbredningen av PH varierade från enstaka knölar till bilaterala sammanhängande avlagringar. Minst 11 av patienterna hade ytterligare MRT-avvikelser, inklusive ventrikelförstoring, cerebellära avvikelser, schizencefaliska klyftor och kortikala dysplasier. Patienter med betydande ytterligare MRT-avvikelser tenderade att ha större intellektuell funktionsnedsättning.

Trots dessa fallrapporter saknas robusta epidemiologiska bevis som kopplar samman PH och psykiatriska eller beteendestörningar. I en studie, som bedömde MR-hjärnscanningar från 55 personer med schizofreni och 75 kontroller, rapporterades PH hos endast en patient och ingen hos kontrollerna.23 På samma sätt rapporterade en studie av MR-hjärnscanningar från 85 barn med ADHD och 95 friska kontroller PH hos två patienter, men ingen hos kontrollerna.22 Det är fortfarande möjligt att PH är ett tillfälligt fynd hos patienter med vanliga psykiatriska eller beteendemässiga problem. Många av de rapporterade patienterna hade ID (10/24) och/eller en historia av epilepsi (15/24, inklusive de med ett onormalt EEG) vilket är riskfaktorer för psykiatrisk sjukdom.24,25 Detta gör det svårt att fastställa om PH är orsaksskapande eller om de psykiatriska problemen bara var ospecifika komplikationer av ID och/eller epilepsi. Minst en av de tidigare rapporterade patienterna hade ett tydligt tidsmässigt samband mellan anfall och förvärring av sina beteendeproblem.18

Förutom PH har andra former av neuronal heterotopi rapporterats hos patienter med neuropsykiatrisk sjukdom. Subkortikal grå substans heterotopi har hittats hos patienter med psykos26 och bipolär sjukdom.27 I en neuropatologisk studie hittades subkortikala, periventrikulära, hippocampala och cerebellära heterotopier hos autistiska personer, men inte hos åldersjämförda kontroller.9 Subtila cytoarkitektoniska avvikelser har också observerats i entorhinal cortex28,29 och i den neokortikala vita substansen30-32 hos vissa patienter med schizofreni. Dessa fynd är särskilt intressanta mot bakgrund av de framväxande sambanden mellan gener som är involverade i neuronal migration och fenotyper som schizofreni, autism och dyslexi.33-35 Det är möjligt att vissa PH-patienter har ytterligare cytoarkitektoniska avvikelser som ligger under upplösningen för den nuvarande skanningstekniken. Detta illustreras av patienten med 22q11.2 deletionssyndrom och PH som hade flera mikroskopiska heterotopiska knölar i frontalloberna vid post mortem.13

Resultaten av FLNA-analysen hos våra fyra PH-patienter antyder att den neuropsykiatriska sjukdomen inte är specifik för individer med mutationer vid FLNA-lokusen. Vi slogs av de likartade dragen hos de två patienter med FLNA-mutationer som beskrivs i denna rapport. Dessa inkluderade ångest, lågt humör, nedsatt socialt samspel, våldsamma utbrott, självskadebeteende och perimenstruell exacerbation av symtomen. Dessa gemensamma drag kan vara tillfälliga, men de ger upphov till den intressanta möjligheten att bärare av FLNA-mutationer med PH kan vara särskilt benägna att drabbas av dessa problem. Våra fyra fall har dock rapporterats retrospektivt, baserat på granskning av deras kliniska journaler. Detta gör det svårt att tillhandahålla konsekventa eller omfattande psykiatriska mentala statusundersökningar. Framtida arbete på detta område skulle gynnas av prospektiv insamling av data och användning av formella diagnostiska kriterier, för att se om specifika psykiatriska störningar konsekvent diagnostiseras hos PH-patienter. Endast två tidigare rapporterade PH-patienter med neuropsykiatriska problem hade FLNA-testning: en med bilateral, nästan sammanhängande PH och en historia av depression, vars sekvensering var negativ,15 och en annan med klassisk bilateral PH och episoder av delirium som hade en bekräftad mutation på spleetsstället.1 Etiologin för PH var orapporterad i majoriteten av fallen.

Slutsatsen är att vi har lyft fram neuropsykiatrisk sjukdom som en potentiell konsekvens av PH. Kliniker måste vara uppmärksamma på möjligheten att patienter med PH presenterar beteendemässiga och psykiatriska komplikationer. Aspekter av detta förhållande är fortfarande osäkra, särskilt prevalensen av psykiatrisk sjuklighet hos PH-patienter och hur beteendemässiga egenskaper påverkas av den underliggande genetiska orsaken till PH. I framtiden kommer prospektiva, longitudinella studier av patienter med neuronala migrationsstörningar, med en systematisk utvärdering av deras molekylära etiologi och strukturerad psykologisk bedömning, att vara värdefulla för att belysa dessa frågor.