Synopsis

Natriumkromoglykat (cromolynnatrium; FPL 670)2 är ett syntetiskt bischromonderivat som förespråkas för användning vid profylax och kompletterande behandling av astma i luftvägarna. Det är inte avsett för behandling av akuta attacker. Natriumkromoglykat har inga direkta antiinflammatoriska eller bronkdilaterande egenskaper, men när det inhaleras före en bronkial utmaning med antigen hos astmatiker hämmar det åtminstone delvis utvecklingen av en allergisk bronkialreaktion.

Natriumkromoglykat tros verka genom att stabilisera mastcellsmembranen och därigenom hämma frisättningen av farmakologiska mediatorer för anafylaxi när cellerna utlöses på ett selektivt sätt. I experimentella studier på allergiska försökspersoner har natriumkromoglykat visat sig hämma utvecklingen av både omedelbara och sena antigeninducerade astmatiska reaktioner; i motsats till detta hämmar kortikosteroider, vare sig de ges oralt eller genom inhalation, endast den sena reaktionen.

Antaliga kontrollerade terapeutiska korttidsstudier har visat på överlägsenheten jämfört med placebo av profylaktiskt administrerat natriumkromoglykat hos barn och vuxna med astma i bronkierna. De flesta långtidsförsök har inte varit placebokontrollerade, men i de få som har gjort det har natriumkromoglykat kontrollerat symtomen under lång tid när det används tillsammans med konventionell antiastmatisk behandling. Om man räknar bort dem som svarar på placebo har cirka 50 % av de patienter som fått natriumkromoglykat fått adekvat kontroll av läkemedlet.

Graden av symtomförbättring av astmasymtom har varierat avsevärt mellan studier och individer, och objektiva bevis på förbättring har ibland varit minimala eller saknats hos patienter som förbättrats subjektivt. Dessa variationer kan vara relaterade till studiedesign och till de varierande kliniska egenskaperna hos studiepopulationen. Profylaktisk natriumkromoglykat är till stor nytta för ett fåtal patienter och till viss nytta för många.

Unga patienter, som mellan måttliga till svåra astmaattacker är relativt symtomfria, svarar ofta. Det finns en tendens till ett mer frekvent svar hos patienter med starka bevis på allergi, hos vilka allergi är en dominerande orsakande faktor till deras astma, och hos patienter hos vilka läkemedlet ger en avsevärd förbättring av luftvägsobstruktion efter träning, men det finns fortfarande ingen tydlig indikation på hur man ska välja ut dem som kommer att ha störst nytta av behandlingen. Avsaknaden av påvisbar allergi utesluter inte ett gynnsamt svar, liksom förekomsten av allergi inte garanterar ett sådant.

Natriumkromoglykatbehandling kan möjliggöra en gradvis och försiktig minskning av underhållsdoserna av kortikosteroider eller att de helt avbryts hos några få patienter.

Biverkningar har generellt sett varit sällsynta, milda och övergående; lokal irritation av svalg och luftrör har rapporterats mest frekvent. Hudutslag har förekommit sällan. I långtidsstudier på människa har det inte funnits några bevis för att natriumkromoglykat skulle ha orsakat radiologiska förändringar i lungorna eller några njur-, lever- eller hematologiska avvikelser.

Farmakologiska studier

Studier på försöksdjur har visat att natriumkromoglykat inte har någon direkt bronkdilaterande verkan och inga antiinflammatoriska eller steroidliknande egenskaper. Det antagoniserar inte effekterna av histamin, SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis), serotonin, bradykinin, acetylkolin eller prostaglandinerna F2α och E1. Natriumkromoglykat kan dock hämma vissa anafylaktiska reaktioner hos djur och bronkiala reaktioner på inhalerade antigener hos människor, förutsatt att det administreras före antigenutmaning. Liten eller ingen hämning av den allergiska reaktionen sker om läkemedlet ges efter antigenutmaning.

Natriumkromoglykatets verkningsmekanism vid bronkial astma tros innefatta en tillfällig stabilisering av mastcellsmembranen, även om dess exakta effekt på cellulär nivå ännu inte är fastställd. Läkemedlet påverkar varken antikropparnas förmåga att sensibilisera mastceller eller interaktionen mellan antigener och cellfixerade antikroppar, men verkar troligen i ett senare skede för att förhindra frisättning av farmakologiska mediatorer för anafylaxi när cellerna utlöses på ett selektivt sätt. Studier i olika experimentella modeller har visat att det gemensamma draget för natriumkromoglykatets aktivitet är mastcellen snarare än någon specifik antikroppstyp. Hos råtta fann man att natriumkromoglykat hämmade mastcellsavbrottet och frisättningen av histamin som förmedlades av både reaginiska (IgE) och icke-reaginiska (IgGa) antikroppar, men frisättningen av SRS-A från sensibiliserade leukocyter påverkades inte. På samma sätt hämmade natriumkromoglykat i hackad mänsklig lungvävnad som passivt sensibiliserats med humant reaginiskt serum frisättningen av både histamin och SRS-A efter en utmaning med lämpligt antigen, men hade ingen märkbar effekt på frisättningen av histamin från aktivt sensibiliserade mänskliga leukocyter.

Andra studier har visat att natriumkromoglykat också kan hämma mastcellsdegranulering och frisättning av histamin orsakad av icke-antigena stimuli såsom fosfolipas A, förening 48/80 och dextran. Inhiberingen av både immunologiskt och icke-immunologiskt inducerad mediatorfrisättning förklaras bäst genom stabilisering av mastcellsmembranen.

En ytterligare upptäckt att natriumkromoglykat hämmar bronkialkonstriktion som hos människa induceras av α-adrenerga receptorstimulering i närvaro av β-adrenerga receptorblockad, antyder att läkemedlet också kan interagera med adrenerga mekanismer, eller att det kan stabilisera mastceller mot effekten av α-adrenerga receptorstimulering. Även om avgörande bevis för en sådan effekt saknas, är detta resultat av intresse med tanke på möjligheten att en försämring av adrenerga kontrollmekanismer är förknippad med glattmuskelhyperreaktivitet vid astma. En minskning av graden av överkänslighet mot histamin har observerats hos vissa patienter, vanligen efter långvarig administrering av natriumkromoglykat, och detta väcker möjligheten att läkemedlet också kan ha en direkt effekt på bronkial glatt muskulatur. Denna effekt kan dock vara en följd av läkemedlets antiallergiska verkan och en övergripande förbättring av lungfunktionen snarare än en direkt glattmuskelstabiliserande effekt.

Experimentella studier på människa

Experimentella studier på allergiska försökspersoner har visat att inhalation av natriumkromoglykat före antigenutmaning åtminstone delvis hämmar utvecklingen av omedelbara (typ I) IgE-medierade allergiska bronkialreaktioner. Denna skyddseffekt var tydlig vid inhalation av läkemedlet både 1 minut och 1 timme före antigenutmaning, men vid inhalation 1, 6 och 15 minuter efter antigenutmaning blev den successivt mindre effektiv. I de flesta studier har fullständig eller partiell hämning av omedelbara bronkialreaktioner (enligt bedömning av förändringar i mätningar av bronkialresponsen) rapporterats hos majoriteten av patienterna, och kontrollerade studier har visat att natriumkromoglykat är överlägset placebo. I 1 studie rapporterades dock att natriumkromoglykat effektivt hämmade den antigeninducerade astmatiska reaktionen hos endast 2 av 13 patienter. Orsaken till läkemedlets minskade effekt i denna studie är inte klarlagd, men kan ha varit relaterad till skillnader i metoden och varaktigheten av mätningarna av den bronkiala responsen, administreringssättet och de antigener som användes för bronkial utmaning. Graden och varaktigheten av det skydd som ges av natriumkromoglykat beror också på graden av bronkial känslighet för specifik antigenutmaning, och detta varierar hos enskilda patienter.

Förutom att undertrycka omedelbara bronkiala reaktioner på antigenutmaning har natriumkromoglykat också visat sig hämma utvecklingen av sena reaktioner, inklusive både sena obstruktiva reaktioner av typ III hos icke-atopiska individer och sena obstruktiva reaktioner som inte är av typ III-typ hos atopiska personer. Hos patienter med allergisk aspergillos i lungorna eller dubbla reaktioner på inandning av husdamm har t.ex. tidigare inhalation av natriumkromoglykat hämmat utvecklingen av både omedelbara och sena astmatiska reaktioner. Hos dessa patienter berodde läkemedlets skyddande effekt på den sena reaktionen uppenbarligen på undertryckandet av den inledande typ I-reaktionen. Hos patienter med astma och/eller alveolit på grund av fågelöverkänslighet hämmade dock natriumkromoglykat utvecklingen av sena astmatiska och febrila reaktioner av typ III även när ingen inledande utlösande reaktion av typ I ägde rum. Detta tyder på att den blockerande effekten på sena astmatiska reaktioner av typ III inte nödvändigtvis beror på att den föregående utlösande reaktionen av typ I hämmas, även om det ännu saknas bevis för en direkt effekt på allergiska mekanismer av typ III. Vid jämförelser av effekterna av natriumkromoglykat med kortikosteroider som ges antingen oralt (prednisolon) eller genom inhalation (beklometasondipropionat) har det visats att medan natriumkromoglykat hämmar både omedelbara och sena antigeninducerade astmatiska reaktioner, hämmar kortikosteroiderna endast den sena reaktionen och har liten eller ingen effekt på den omedelbara reaktionen.

Farmakokinetiska studier på människa har visat att natriumkromoglykat absorberas mycket dåligt från mag-tarmkanalen när det ges oralt. Efter inhalation av läkemedlet i pulverform når mindre än 10 % av den inhalerade dosen lungorna, resten deponeras i munnen och orofarynx och sväljs sedan. Den mängd som faktiskt når lungorna är i viss mån beroende av graden av luftvägsobstruktion, eftersom mindre läkemedel absorberas hos patienter med lågt inspiratoriskt flöde. När natriumkromoglykat väl har nått lungorna absorberas det snabbt och utsöndras oförändrat i urin och galla. Clearance från lungorna är snabb, då cirka 97 % av den inhalerade dosen clearas med en hastighet som motsvarar en halveringstid på 0,6 timmar; resten clearas med en långsammare hastighet som motsvarar en halveringstid på 1,5 timmar.

Therapeutiska prövningar

Ett stort antal placebokontrollerade korttidsstudier har visat på överlägsenhet av natriumkrommoglykat jämfört med placebo hos patienter med astma av varierande svårighetsgrad och etiologi. De flesta av dessa studier har till stor del förlitat sig på subjektiv bedömning av läkemedlets terapeutiska effekt. En viss grad av förbättring har rapporterats hos 34 till 100 % av astmapatienterna under korttidsbehandling. Subjektiv förbättring baserad på förändringar i frekvens och svårighetsgrad av symtom som väsande andning, trängsel i bröstet, andfåddhet, sömnlöshet, hosta och antalet astmaattacker har ofta inte varit nära korrelerad med förändringar i lungfunktionen som mäts genom spirometri som utförs vid varje vecko- eller fjortonårsbesök på kliniken. Subjektiv förbättring har dock mer konsekvent korrelerat med andra objektiva kriterier såsom minskat behov av samtidig behandling.

I de flesta av de terapeutiska prövningar av natriumkromoglykat vid astma som publicerades före 1970 ingick 0,1 mg isoprenalin i varje 20 mg-dos natriumkromoglykat för att förhindra den tillfälliga tillfälliga övergående bronkospasmen till följd av inhalation av ett torrt pulver. Eftersom väl genomförda långtidsförsök har indikerat att det tillsatta isoprenalin är av liten terapeutisk fördel, har resultaten från försök med enbart natriumkromoglykat eller med isoprenalin diskuterats tillsammans.

Design av försök

Alla kortsiktiga terapeutiska försök med natriumkromoglykat vid astma har i större eller mindre utsträckning grundat sin bedömning på de symtomförändringar som registrerats i dagliga dagböcker av patienterna själva. Detta har i allmänhet kompletterats med oberoende klinisk bedömning och mer sällan med fysiologiska mätningar av lungfunktionen. Det har funnits betydande skillnader mellan studierna när det gäller metoden för att värdera enskilda subjektiva symtom och för att fastställa och uttrycka behandlingens effektivitet. Jämförelse av resultat från olika studier försvåras av avsaknaden av en accepterad universell metod för att klassificera astma och av objektiva termer för att definiera astma, och av olika kriterier för förbättringens omfattning, olika sammansättning och egenskaper hos studiepopulationen, olika noggrannhet vid testning av allergiska faktorer, olika standardiserad rutinmedicinering och olika principer för att ändra doseringen och avsaknad av uppgifter om i vilken utsträckning luftvägsobstruktionen är reversibel. Dessutom var utformningen av vissa prövningar otillräcklig, eftersom det inte fanns någon ”inkörningsperiod” eller hänsyn till någon ”carry-over”-effekt.

Symptomatisk förbättring

Studier som presenterade resultat för enskilda patienter har gett den mest användbara informationen om den terapeutiska effekten av natriumkromoglykat och har visat på en stor variation i graden av symtomatisk och objektiv förbättring. Symptomvärdena har förbättrats med 1 till 100 % hos vuxna och har varierat på liknande sätt hos barn. I de få prövningar på vuxna där den dagliga förändringen av de enskilda symtomens svårighetsgrad kunde beräknas var förändringen sällan markant. Det är vanligare att förändringar i subjektiva kriterier har uttryckts som genomsnitt eller medelvärde för gruppen. Wheeze, trånghet i bröstet, andfåddhet samt antalet och svårighetsgraden av astmaattacker minskade oftast i statistiskt signifikant grad under behandling med natriumkromoglykat jämfört med placebotiden. I andra studier visade en analys av uppgifter om patientens och/eller läkarens preferenser på en fördel för natriumkromoglykat jämfört med placebo.

Väldigt gynnsamma resultat vid astma orsakad av gräspollen har rapporterats av vissa undersökare, men andra har funnit att natriumkromoglykat är av mindre värde. Variationen i resultaten kan bero på att man inte tagit hänsyn till ”överföringen” mellan behandlingsperioderna och inte övervakat antalet luftpollen.

Studier på barn, som har gett resultat för enskilda patienter, har rapporterat en större eller mindre grad av förbättring under behandling med natriumkromoglykat i cirka 60 till 80 % av fallen. Liksom hos vuxna har omfattningen av förbättringen varierat avsevärt mellan individer.

Flera studier på barn och på vuxna har registrerat en minskning av användningen av aerosolbronkdilatatorer under natriumkromoglykat jämfört med placeboperioder. Det har ofta funnits ett nära samband mellan subjektiv förbättring och minskad användning av aerosolbronkdilatatorer. Det finns ingen tydlig trend att användningen av aerosolbronkdilatatorer minskar oftare i studier som använder natriumkromoglykat plus isoprenalin.

Lungfunktionsstudier

Ungefär hälften av de studier som rapporterar om subjektiv förbättring har också funnit en tydlig förbättring i fysiologiska mätningar av lungfunktionen. Detta kan bero på att mätningarna är sällsynta och på olämpliga tester. I den studie som visade den kanske mest övertygande förbättringen av lungfunktionen under behandling med natriumkromoglykat mättes peak expiratory flow rate två gånger dagligen. En förbättring av det högsta expiratoriska flödet inträffade hos alla patienter som förbättrades subjektivt. Även om frekventa mätningar av lungfunktionen sannolikt ger en mer tillförlitlig indikation på förändringarna i luftvägsobstruktion, har dock en statistiskt signifikant förbättring av lungfunktionen under profylaktisk behandling med natriumkromoglykat rapporterats i flera studier där mätningar av lungfunktionen utfördes med 1-4 veckors mellanrum.

Det vanligaste indexet för luftvägsobstruktion, FEV, har ökat med i genomsnitt 7 till 27 % i olika studier. I den enda korttidsstudie där korta perioder av kortikosteroidbehandling interfolierades under behandling med antingen natriumkromoglykat eller placebo var den genomsnittliga ökningen som kunde tillskrivas natriumkromoglykat mindre än 10 %. En genomsnittlig ökning på 23 % efter salbutamolinhalation visade på möjligheten till snabb förbättring. Generellt sett har det i studier som ger individuella resultat funnits en tendens till att lungfunktionen förbättrats i viss utsträckning hos många av de patienter som förbättrats subjektivt, men de som upplevde störst symtomlindring uppvisade inte nödvändigtvis den största ökningen av dynamiska lungvolymer.

Flera anledningar har föreslagits till avsaknaden av förbättring i objektiva mätningar av lungfunktionen hos vissa patienter som förbättrats subjektivt. Oftast har man åberopat möjligheten att en minskning av hyperinflation sker i avsaknad av någon märkbar ökning av dynamiska lungvolymer, vilket resulterar i subexpiration. Den relativa frekvensen av detta fenomen hos patienter som behandlas med natriumkromoglykat är dock fortfarande okänd, eftersom få studier har mätt statiska lungvolymer samt spirometriska och andra tester av lungfunktionen. Bristen på korrelation mellan subjektiva och objektiva kriterier har förmodligen att göra med många faktorer, bland annat frekvensen av fysiologiska mätningar av lungfunktionen, omfattningen av den initiala obstruktionen av luftvägarna och av irreversibla förändringar, den varierande bronkialreaktiviteten hos enskilda individer och den samtidiga minskningen av dosen av kortikosteroider i vissa studier men inte i andra. Det har funnits en tendens till att de dynamiska lungvolymerna ökar i större utsträckning hos patienter vars lungfunktion var mindre än 59 % av den förutspådda normala nivån under placebo, vilket var tydligare hos barn än hos vuxna. Bland dessa patienter ingår troligen de med labil astma där den fasta komponenten av luftvägsresistansen är liten. Sådana patienter tenderar att svara bra på natriumkromoglykat.

Långtidsstudier

Men även om mer värdefull information om den terapeutiska effekten av antiastmatiska läkemedel kan härledas från långtidsstudier, har sådana studier av natriumkromoglykat i allmänhet varit okontrollerade och ganska dåligt utformade. Den möjliga responsen på placebo, även efter långvarig behandling, framgår av en väl utformad studie där 40 % av patienterna på placebo fortfarande var adekvat kontrollerade efter 16 veckor med en standardpanel av läkemedel som inte hade lyckats kontrollera symtomen innan studien påbörjades. Denna studie, den bäst utformade och genomförda långtidsstudien av natriumkromoglykat hos utvalda vuxna astmatiker hittills, visade att färre patienter som fick natriumkromoglykat försämrades än de som fick placebo. Patienterna tilldelades slumpmässigt natriumkromoglykat plus isoprenalin, enbart natriumkromoglykat, isoprenalin eller placebo och fick en av två doseringsscheman. Patienterna drogs ut ur studien om deras behandlingsschema inte lyckades kontrollera deras symtom på ett adekvat sätt. Efter 52 veckor hade behandlingssvikt inträffat hos 20 % som fått natriumkromoglykat plus isoprenalin, hos 30 % som fått enbart natriumkromoglykat, hos 75 % som fått isoprenalin och hos 84 % som fått placebo. Det fanns liten skillnad i misslyckandefrekvensen mellan patienter som tilldelats den fulla dosen av en natriumkromoglykatinnehållande behandling och de som fick den reducerade dosen. Även om en multipel regressionsanalys utfördes som omfattade ett stort antal kliniska faktorer före behandlingen, fanns det på grund av det stora antalet variabler för få patienter i varje behandlingsgrupp för att man skulle kunna dra definitiva statistiska slutsatser. I alla andra medel- eller långtidsförsök på vuxna har placebo antingen inte ingått eller inte tilldelats slumpmässigt. I öppna långtidsförsök har andelen vuxna astmatiker som uppvisar någon grad av objektiv förbättring varierat från 52 till 100 %.

I ett ettårigt försök med natriumkromoglykat av typen ”withdrawal-type” på astmatiska barn hade 71 % av de barn som fick natriumkromoglykat plus isoprenalin fortfarande en god kontroll i slutet av försöket, medan 76 % av placebogruppen hade dragit sig tillbaka på grund av otillräcklig kontroll av symtomen. Med hänsyn till responsen i placebogruppen visar denna studie att cirka 50 % av astmapatienterna gynnas av regelbunden behandling med natriumkromoglykat och stöder generellt sett de många korttidsförsöken.

I två väl utformade öppna långtidsstudier på svårt drabbade astmatiska barn förbättrade natriumkromoglykat patienternas förmåga att motionera och spela spel och gav en minskning av frekvensen av astmaattacker, sjukhusinläggningar och skolfrånvaro samt ett minskat behov av samtidig medicinering jämfört med året före behandling med läkemedlet. I en av dessa studier hade natriumkromoglykat en tydlig effekt på astmans säsongsmönster.

Doseringen av natriumkromoglykat har justerats i vissa studier även om få har gett resultat i förhållande till de olika doseringsnivåerna.

Träningsinducerad astma

Enstaka dosstudier, både okontrollerade och enkel- eller dubbelblinda, har visat att natriumkromoglykat kan förbättra obstruktion av luftvägarna efter träning om det ges en kort tid före träning.

Övningsförsök som utförts på kända responders och nonresponders till natriumkromoglykat har föreslagit att de barn hos vilka läkemedlet orsakar avsevärd förbättring av ansträngningsinducerad astma också kan gynnas av fortsatt administrering av läkemedlet. Det möjliga sambandet mellan förbättring av ansträngningsinducerad astma och allmän klinisk användbarhet har dock ännu inte fastställts.

Kortikosteroidsparande effekt

Antaliga korttidsstudier har rapporterat att underhållsdosen av kortikosteroider kan minskas under behandling med natriumkromoglykat, men resultaten av sådana studier är av tveksamt värde och långtidsstudier är nödvändiga för att fastställa omfattningen av en eventuell minskning av systemiska kortikosteroider och om denna kan bibehållas under en period på flera månader. Även om förändringen av kortikosteroidbehovet ofta har använts som ett objektivt mått på den terapeutiska effekten av natriumkromoglykat har få studier utformats på lämpligt sätt för att fastställa förändringen av kortikosteroidbehovet. Ett fåtal relativt väl utformade studier har visat att profylaktisk behandling med natriumkromoglykat möjliggör en försiktig gradvis minskning och ibland avveckling av systemiska steroider, men att denna minskning är mindre dramatisk än den som rapporterats i många korttidsstudier.

Den utsträckning i vilken det har varit möjligt att minska behovet av underhållskortikosteroider har varierat mycket mellan individer; delvis på grund av vitt skilda initiala kortikosteroiddoser och behandlingstid, olika kriterier för ”framgångsrik” minskning av dosen och underlåtenhet att fastställa att den dos kortikosteroider som erhölls i början av behandlingen med natriumkromoglykat var den lägsta dos som krävdes för att kontrollera symtomen. I den bäst utformade studien av natriumkromoglykatets ”steroidbesparande” effekter visade en 12 veckors dubbelblind studie som följdes av en uppföljningsperiod på 6-12 månader att en betydande minskning av kortikosteroidbehovet eller en förändring av administreringssättet var möjlig hos ungefär hälften av de 34 barnen. Under uppföljningsperioden skedde en ytterligare minskning av kortikosteroidbehovet med 25 % hos 5 av 13 patienter hos vilka en minskning med mindre än 50 % var möjlig under den dubbelblinda fasen.

Det är viktigt att varje minskning av systemiska kortikosteroider bör försöka endast när patientens astma är väl kontrollerad med den vanliga steroiddosen och med fulla doser av adjuvant terapi, att särskild försiktighet iakttas efter steroidavvänjning tills HPA-axeln har återhämtat sig, och att allvarliga exacerbationer av astma behandlas omgående med en stor ökning av dosen av kortikosteroider.

Selektion av patienter för kromoglykatbehandling

Trots ett flertal terapeutiska försök med många hundra astmatiska barn och vuxna finns det fortfarande ingen tydlig indikation på hur man ska välja ut de patienter som kommer att visa objektiv och subjektiv förbättring under natriumkromoglykatbehandling. Generellt sett verkar unga patienter med starka tecken på allergi och de som har ett högt labilitetsindex och hos vilka natriumkromoglykat ger en avsevärd förbättring av bronkokonstriktionen efter träning, reagera gynnsamt på läkemedlet. Den uppenbara avsaknaden av någon eller några av dessa faktorer utesluter dock inte nödvändigtvis ett bra svar, precis som deras förekomst inte heller garanterar ett svar. Varför vissa astmatiska patienter med några eller alla de egenskaper som är förknippade med ett gynnsamt svar inte förbättras är okänt.

Biverkningar har i allmänhet varit sällsynta, milda och övergående och i stort sett begränsade till tillfällig irritation av hals och luftstrupe till följd av inandning av torrt pulver.

Doseringen är vanligtvis en kapsel som inhaleras med 6 timmars mellanrum. Hos en tillfällig patient kan dosen minskas till en kapsel var 8:e till 12:e timme när ett adekvat svar har erhållits. Hos andra patienter kan det vara nödvändigt att fördubbla den vanliga dosen för att uppnå ett adekvat svar. Annan astmabehandling bör fortsätta tills klinisk förbättring tillåter en progressiv minskning av dosen.