Mu Opioidreceptorer i en hjärnregion bidrar till Naloxone Aversion
Denna studie visade att:
- Möss som är genetiskt konstruerade för att sakna mu-opioidreceptorer i den mediala habenula var mindre känsliga för de obehagliga effekterna av opioidantagonisten naloxon och uppvisade färre naloxoninducerade abstinenssymtom.
- De modifierade mössen upplevde fortfarande de normala lokomotoriska, smärtlindrande och belönande effekterna av morfin.
Mu-opioidreceptorer (MORs) är kända för att förmedla opioidläkemedels behagliga och förstärkande effekter. I en NIDA-sponsrad studie av Dr Laura-Joy Boulos från McGill University Douglas Research Centre och hennes kollegor fann man nyligen att MORs som finns på vissa celler i hjärnans ”aversioncenter”, den mediala habenula, också kan reglera obehagliga, eller aversiva, effekter. Forskarna visade att dessa MORs var ansvariga för beteenden och abstinenssymtom som framkallades av opioidantagonisten naloxon.
”Det här är en mycket ny roll för MOR, som klassiskt sett är känd som en belöningsproducerande receptor genom avhämning av dopaminneuronerna på mesolimbisk nivå”, förklarar studiens förste utredare, dr Brigitte Kieffer. ”Våra data visar att denna receptor också skulle begränsa aversion på nivån av en annan hjärnkrets som involverar habenula, vilket tyder på att MOR inte bara är ’pro-belöning’ utan också ’anti-aversion'”, tillägger hon.
Den mediala habenula är en hjärnregion som är centralt involverad i bearbetningen av obehagliga upplevelser. Ändå har denna region också den högsta tätheten av MORs i hjärnan, som i allmänhet bearbetar belöningsrelaterade signaler. För att undersöka om MORs också är involverade i aversionsprocessering använde forskargruppen en riktad genetisk manipulation hos möss för att radera MORs från en undergrupp av neuroner som huvudsakligen finns i den mediala habenula. MOR-uttrycket i alla andra hjärnområden förblev intakt. Därefter behandlades både de modifierade mössen och möss som fungerade som kontroller som uttryckte MORs normalt i hela hjärnan med morfin och/eller dess antagonist, naloxon, och deras reaktioner på båda läkemedlen analyserades.
Morfin hade samma beteendemässiga och smärtlindrande effekter hos de modifierade mössen som hos kontrollgruppen, och alla djur upplevde morfinets belönande effekter (se figur 1). Reaktionerna på naloxon skilde sig dock åt mellan de två grupperna. Till skillnad från kontrollgruppen undvek de möss som saknade MOR i den mediala habenula inte längre den plats där de hade fått naloxon (ett mått på naloxons aversiva effekt). Dessutom uppvisade de morfinberoende modifierade mössen färre fysiska tecken på naloxoninducerad abstinens (se figur 2). Kieffer förklarar: ”Detta innebär att en stor del av naloxons aversiva effekt sker på MOR-nivå i habenula i hjärnan.”
Men hur exakt bidrar MORs i den mediala habenula till samspelet mellan belönande och aversiva effekter? Olika hjärnregioner tilldelar miljöstimuli ett värde genom att avgöra om stimuli är belönande och bör närmas eller om de är aversiva och bör undvikas. Bland dessa områden kodar den mediala habenula för aversiva upplevelser. Forskarna vet också att MOR-aktivering i regel hämmar neuronal aktivitet. Dr Kieffer och hennes team antog därför att MORs i habenula normalt hämmar aktiviteten hos habenulaneuronerna och håller denna hjärnstruktur så inaktiv som möjligt. Detta skulle begränsa aversion eller aversiva tillstånd (se figur 3).
Trots tydliga skillnader mellan hjärnor hos möss och människor är den mänskliga habenula känd för att påverka drogberoende. Därför kan resultaten av den här studien ha betydelse för aversion framkallad av naloxon även hos människor.
Denna studie stöddes av NIDA-bidrag DA005010.
Bildtext och textbeskrivning av figur 1
Bildtext – (Överst) För att mäta morfinets smärtlindrande effekter mätte forskarna hur länge djuren lät svansen ligga kvar i varmt vatten innan de drog ut den med och utan morfinbehandling. (Nedre) För att bestämma morfinets belönande effekter beräknade de en poäng för betingad platspreferens (CPP) som återspeglar hur mycket mer av sin tid djuren tillbringade i ett område där de tidigare hade fått morfin. För båda måtten fanns inga signifikanta skillnader mellan möss med och utan habenulära MORs
Textbeskrivning – De två graferna illustrerar den roll som MORs i den mediala habenula spelar när det gäller att förmedla morfinets smärtlindrande och belönande effekter. Grå kurvor och staplar visar kontrollmöss med intakta MORs; blå kurvor visar möss utan MORs i habenula. (Överst) Linjediagrammet visar de smärtlindrande effekterna av morfin och saltlösning hos möss med och utan MORs i habenula över tid. Djuren behandlades med saltlösning (öppna symboler) eller morfin (slutna symboler) Den horisontella x-axeln visar behandlingsdagar från 1 till 5. Den vertikala y-axeln visar smärtlindring uttryckt som den tid efter vilken mössen drar ut svansen ur varmt vatten från 0 till 10 sekunder. För saltvattenbehandlade möss med eller utan MORs var tiden för att dra ut svansen alla dagar cirka 2 sekunder. Morfinbehandlade kontrollmöss drog ut svansen efter cirka 10 sekunder på dag 1, cirka 9 sekunder på dag 2 och 3, cirka 5,5 sekunder på dag 4 och cirka 3 sekunder på dag 5. På samma sätt drog morfinbehandlade möss utan MORs ut svansen efter cirka 7,5 sekunder på dag 1, cirka 8 sekunder på dag 2, cirka 2,5 sekunder på dag 3, cirka 4,5 sekunder på dag 4 och cirka 3 sekunder på dag 5. (Botten) Morfinets belönande effekter fastställdes med hjälp av en poäng för betingad platspreferens (CPP) som återspeglar hur mycket mer av sin tid djuren tillbringade i ett område där de tidigare hade fått morfin. Den vertikala y-axeln visar CPP-poängen på en skala från 0 till 30. För salinbehandlade kontrollmöss (vänster stapel) var CPP-poängen ungefär 1, för morfinbehandlade kontrollmöss (andra stapel från vänster) var den ungefär 24, för salinbehandlade möss som saknar MOR (andra stapel från höger) var den ungefär 4 och för morfinbehandlade möss som saknar MOR (höger stapel) var den ungefär 22.
^ Tillbaka till början
Bildtext och textbeskrivning till figur 2
Bildtext – (Överst) För att fastställa naloxons aversiva effekter beräknade forskarna en poäng för konditionerad platsaversion (CPA) som avspeglar hur mycket mindre av tiden morfinnaiva och morfinberoende djur tillbringade i ett område där de tidigare hade fått naloxon. För både naiva och morfinberoende möss uppvisade de djur som saknade MORs en signifikant minskad aversion jämfört med kontrolldjuren. (Nederst) Svårighetsgraden av naloxoninducerad abstinens bestämdes som en global poäng som inkluderade flera abstinenssymptom. Djur som saknar habenulära MORs hade en signifikant lägre global lägre abstinenspoäng (dvs. uppvisade färre abstinenssymptom) än kontrolldjuren.
Textbeskrivning – De två graferna illustrerar den roll som MORs i den mediala habenula spelar när det gäller att förmedla aversionen mot naloxon och naloxoninducerade tillbakadragningseffekter. Grå kurvor och staplar visar kontrollmöss med intakta MORs, blå kurvor visar möss utan MORs i habenula. (Överst) Stapeldiagrammet visar förhållandet mellan MOR-status och naloxons aversiva effekter, som bestämdes med hjälp av en poäng för betingad platsaversion (CPA) som återspeglar hur mycket mindre av sin tid djuren tillbringade i ett område där de tidigare hade fått naloxon. Den vertikala y-axeln visar CPA-poängen på en skala från +10 till -40. För morfinnaiva kontrollmöss (vänster stapel) var CPA-poängen efter behandling med 10 mg/kg naloxon cirka -35 och för morfinnaiva möss utan MORs i habenula (andra stapel från vänster) var den cirka -10. För morfinberoende kontrollmöss (andra stapeln från höger) var CPA-poängen efter behandling med 25 mg/kg naloxon cirka -30, och för morfinberoende möss utan MORs i habenula (höger stapel) var den cirka -15. (Nederst) Linjediagrammet visar förhållandet mellan MOR-status och naloxoninducerad abstinens. Den horisontella x-axeln visar tiden efter naloxonadministrering i minuter från 0 till 20. Den vertikala y-axeln visar svårighetsgraden av tillbakadragandet uttryckt som en global tillbakadragandepoäng på en skala från 0 till 30. För kontrollmössen var den globala abstinenspoängen cirka 6 vid 0 minuter, cirka 19 vid 5 minuter, cirka 22 vid 10 minuter, cirka 16 vid 15 minuter och cirka 16 vid 20 minuter. För möss utan MORs i habenula var den globala abstinenspoängen cirka 7 vid 0 minuter, cirka 13 vid 5 minuter, cirka 15 vid 10 minuter och cirka 13 vid 15 och 20 minuter.
^ Tillbaka till början
Textbeskrivning av figur 3
Figuren visar en föreslagen modell för hur MORs i den mediala habenula reglerar de aversiva och abstinensinducerande effekterna av naloxon. Stora orangefärgade ovaler representerar den mediala habenula. Grå figurer med ett cirkulärt utsnitt representerar MORs, blå cirklar representerar opioider och gröna cirklar representerar naloxon. Blå pilar som pekar nedåt illustrerar effekterna av händelser i den mediala habenula på aversion och abstinenssymtom, där pilens bredd återspeglar aversionens/abstinenssymtomens svårighetsgrad. Den vänstra panelen illustrerar den normala situationen, med opioider som binder till och aktiverar MORs. Detta hämmar den neuronala aktiviteten i den mediala habenula, vilket resulterar i minskad aversion. Den mellersta panelen illustrerar effekten av naloxon. Naloxon binder till MOR och tränger undan opioiderna. Detta inaktiverar MOR och upprätthåller den neuronala aktiviteten i den mediala habenula, vilket resulterar i hög aversion och abstinenssymtom. Den högra panelen illustrerar effekterna när cellerna saknar MOR. Naloxon och opioider kan inte binda, och naloxon kan inte framkalla sina aversiva effekter. Detta resulterar i minskad aversion och färre abstinenssymptom.
^ Tillbaka till början