T-cellerna är de cirkulerande soldaterna i vårt adaptiva immunsystem, vilket exemplifieras av deras förmåga att urskilja de små skillnaderna mellan antigener från det egna och andra antigener som typiskt finns på tumörer. T-celler är de primära måltavlorna i de senaste terapeutiska metoderna för immunterapi, t.ex. immunkontrollpunktsblockad och adoptiv T-cellsterapi. Medan checkpointblockad, genom att släppa ”immunosuppressiva bromsar”, föryngrar ”utmattade” endogena T-celler för att framkalla effektiva antitumörsvar, bygger adoptiv T-cellterapi på infusion av välutrustade T-celler (supersoldater) för att bota tumörer. Hur man producerar terapeutiskt lämpliga T-celler för att erövra den hårda tumörmikromiljön är nyckeln till klinisk framgång.

Gurusamy et al. valde genom en systematisk litteraturgenomgång och elegant utformade experiment ut cellutvidgning, minnesliknande egenskaper och låga mängder reaktiva syrearter (ROS) och γH2AX (en indikator på DNA-skador) som viktiga egenskaper hos terapeutiskt effektiva T-celler för antitumörbehandling. För att berika dessa fenotyper i T-celler använde de CRISPR-Cas9 för att radera kinaser med bibehållen aktivitet nedströms TCR-signalering (TCR-receptor). Intressant nog var det bland de 25 riktade kinaserna endast en borttagning av p38α-kinas som var den enda effektiva moduleringen för att förbättra alla fyra egenskaperna. De tillämpade farmakologisk hämning av p38α (p38αi) och observerade att p38αi var bättre än genetisk borttagning av p38α när det gällde att förbättra de ovannämnda fenotyperna hos T-celler, särskilt hos CD8+ T-celler. Slutligen införlivade de p38αi i sitt protokoll för snabb expansion av mänskliga T-celler i klinisk skala samt i genereringen av tumörantigen-specifika T-celler, inklusive αCD19 CAR-T-celler. Deras resultat visade att p38αi ledde till ökad cellöverlevnad och minnes T-cellsassocierade markörer samt ökad effektorfunktion. Viktigast är att ex vivo p38αi-förkonditionerade T-celler, vid överföring till tumörbärande möss, tydligt undertryckte tumörtillväxten och förbättrade musens överlevnad, vilket banar väg för kliniskt relevanta interventioner.

Trots dessa spännande resultat behövs ytterligare information. Med tanke på att p38α är ett nyckelkinas som överför signaler från TCR-stimulering som är viktiga för T-cellsaktivering och funktion, skulle det vara intressant att fastställa hur p38αi driver T-cellers expansion och effektorfunktioner. I detta syfte bör man undersöka om de andra två viktiga signalvägarna, såsom PI3K-AKT-mTOR och NF-κB, är involverade nedströms från TCR-signalering. Ytterligare förståelse för varför p38αi företrädesvis påverkar CD8+ T-celler kan avslöja viktiga terapeutiska insikter för adoptiv immunterapi.