Abstract

Honung har betraktats som ett medel för sårläkning sedan urminnes tider. Ännu finns det dock inte tillräckliga stödjande robusta randomiserade studier och experimentella data för att fullt ut acceptera honung som en effektiv medicinsk produkt inom sårvård. Manukahonung har hävdats ha terapeutiska fördelar jämfört med annan honung. Nyligen har det dokumenterats att manukahonungens uttalade antibakteriella aktivitet åtminstone delvis beror på reaktiv metylglyoxal (MG). Koncentrationen av MG i manukahonung är upp till 100 gånger högre än i konventionell honung. MG är ett potent protein-glykationsmedel och en viktig föregångare till avancerade glykeringsprodukter (AGE). MG och AGEs spelar en roll i patogenesen för försämrad sårläkning vid diabetes och kan förändra strukturen och funktionen hos målmolekyler. I denna kommentar beskrivs oron för att MG i manukahonung kan fördröja sårläkningen hos diabetespatienter. Det krävs ytterligare detaljerad forskning för att fullt ut klarlägga hur honung/avledd MG kan bidra till läkning av diabetiska sår. Vi förespråkar randomiserade kontrollerade studier för att fastställa effektiviteten och säkerheten hos manukahonung i denna population.

1. Introduktion

Prevalensen av diabetes ökar snabbt i hela världen. Förekomsten av diabetiska fotsår är en allvarlig komplikation som påverkar patienternas livskvalitet negativt. Bland personer som diagnostiserats med diabetes mellitus är prevalensen av fotsår 4-10 % . Behandlingen av fotsår är långvarig och intensiv och förknippad med höga kostnader. Olika metoder har utvecklats för behandling av diabetiska sår, inklusive aktuell sårvårdsterapi.

De nuvarande terapeutiska produkter som används i stor utsträckning inom sårvården, t.ex. silversulfadiazin, hydrogel-, hydrokolloid- och alginatförband som är impregnerade med silver, är allmänt accepterade som användbara för att kontrollera bakterieinfektioner. Den ökade användningen av joniskt silver i sårvård har skapat en viss oro för utvecklingen av bakteriell resistens . Silverresistens har redan dokumenterats hos bakterieisolat, däribland Escherichia coli , Enterobacter cloacae , Klebsiella pneumonie , Salmonella typhimurium och Acinetobacter baumani .

Med ökande frekvens riktar den moderna medicinen uppmärksamheten mot naturprodukter med antimikrobiell aktivitet och deras användning i klinisk praxis. De viktigaste argumenten för att använda naturprodukter som honung, aloe vera eller curcumin är den låga kostnaden och avsaknaden av risk för antimikrobiell resistens i jämförelse med konventionella sårvårdsprodukter. Dessutom har några av de naturliga terapierna, t.ex. maggot debridement therapy och phage therapy, nyligen omprövats för deras potentiella användbarhet vid behandling av sår som är svåra att läka .

2. Honung som traditionellt antimikrobiellt medel

Historiskt sett har honung använts vid behandling av ett brett spektrum av sår. Det är väl dokumenterat att honung kan fungera som ett antimikrobiellt och antioxidativt medel samt som en immunomodulator med både pro- och antiinflammatoriska effekter (figur 1). Den senaste forskningen har koncentrerats på den antimikrobiella aktiviteten hos olika typer av honung snarare än på dess effekt på sårläkning . Honung från Leptospermum spp. (manuka) har påståtts ha terapeutiska fördelar jämfört med annan honung . Manukahonung uppvisar en anmärkningsvärd antimikrobiell aktivitet som inte kan tillskrivas den närvarande peroxiden . Det har dokumenterats att manukahonungens uttalade antibakteriella aktivitet direkt härrör från den metylglyoxal (MG) som den innehåller . Honung som härrör från denna specifika växt i Nya Zeeland och Australien gav upphov till Medihoney – den medicinska honung som används i stor utsträckning. George och Cutting jämförde känsligheten hos 130 kliniska isolat för denna medicinska honung. De visade att manukahonung är effektiv mot ett brett spektrum av mikroorganismer, inklusive multiresistenta stammar . I en nyligen genomförd studie har det rapporterats att manukahonung har antimikrobiell aktivitet mot kliniska isolat av Campylobacter spp. Förutom MG fungerar även väteperoxid, flavonoider och aromatiska syror som finns i naturlig honung som antimikrobiella ämnen.

Figur 1

Huvudsakliga egenskaper hos manukahonung vid behandling av diabetessår. Den svarta pilen representerar känd verkan, de vita pilarna representerar hypotetiska verkningsmekanismer. MG: metylglyoxal; AGE: avancerade glycation end products; MRJP1: major royal jelly protein 1.

3. Kliniska bevis för användning av honung vid behandling av kroniska sår

Resultaten från djurstudier och flera randomiserade kliniska studier med mer än 2 000 deltagare har gett övertygande bevis för att honung kan påskynda sårläkning . Å andra sidan är kvaliteten på de rapporterade försöken varierande och hittillsvarande bevis stöder honung endast som behandling av milda till måttliga ytliga brännskador och brännskador av partiell tjocklek . Författarna till en nyligen genomförd systematisk genomgång hävdar att det inte finns tillräckliga bevis för att vägleda klinisk praxis för andra sårtyper . Jull och medarbetare konstaterade att honungsimpregnerade förband inte förbättrade läkningen av venösa sår signifikant efter 12 veckor jämfört med vanlig vård . Förbanden förbättrade inte heller signifikant tiden till läkning, förändringen av sårytan, infektionsförekomsten eller livskvaliteten. Å andra sidan tyder två mycket färska kliniska prövningar på att läkningstiden och infektionsförekomsten efter behandling med honung minskar jämfört med konventionell behandling, och resultaten är av klinisk betydelse . Den största begränsningen i ovanstående två studier är att antalet patienter som rekryterades för inkludering var otillräckligt för att uppnå statistisk signifikans.

Manukahonung är den typ av honung som oftast studeras i randomiserade kontrollerade studier. Sex studier (n = 701) rekryterade deltagare med kroniska sår, varav tre rekryterade deltagare med bensår . I alla tre studierna användes manukahonungsförband. Deltagare med diabetes i anamnesen uteslöts från två prövningar . Även om diabetiska deltagare med venösa sår inte exkluderades i den återstående studien, undersöktes inte manukahonungens effekt vid behandling av sår hos patienter med diabetes specifikt.

Non-manukahonung jämfördes nyligen med povidonjod i behandlingen av Wagners diabetiska fotsår av typ II . Sårläkningen var inte signifikant annorlunda i de båda grupperna och författarna drog slutsatsen att honungsförband utgör ett säkert alternativt förband för behandling av diabetiska fotsår. Eddy och Gideonsen rapporterade dessutom ett fall där vanlig honung applicerades på patientens diabetiska sår i hälen och framfoten för att undvika amputation av benet. Granulationsvävnad uppstod inom 2 veckor och såren läkte på 6-12 månader.

Den effekt som olika honung har på läkningen har inte jämförts in vivo i vare sig djur- eller människomodellen. Det skulle vara intressant att jämföra effekten av olika typer av honung i randomiserade kontrollerade kliniska studier som rekryterar deltagare med diabetiska sår. Det har beskrivits att slovakisk skogshonung har jämförbar antibakteriell aktivitet med manukahonung mot nosokomiala och hudpatogener in vitro .

4. Koncentrationer av metylglyoxal i honung

MG och andra dikarbonylsyror har identifierats i en rad olika livsmedel och drycker, bland annat vin , öl , bröd , soja och honung . MG i manukahonung härrör från den icke-enzymatiska omvandlingen av dihydroxyaceton som förekommer i höga halter i nektarn. Nyproducerad manukahonung innehöll låga halter av MG (139-491 mg kg-1), men under lagring vid 37 °C ökade halten. Halterna av MG i honung med flera blommor är låga och varierar mellan 0,4 och 5,4 mg kg-1 . I två studier rapporterades höga halter av MG i manukahonung, från 48 till 743 mg kg-1 respektive 189 till 835 mg kg-1 . Det har föreslagits att koncentrationer av MG över 150 mg kg-1 är direkt ansvariga för de karakteristiska antibakteriella egenskaperna hos manukahonung.

5. Biologiska egenskaper hos MG och AGE

1,2-dikarbonylföreningarna, inklusive MG, glyoxal och 3-deoxyglukoson, genereras antingen endogent genom cellmetabolism, glukosoxidation och lipidperoxidation eller genom nedbrytning av kolhydrater i livsmedel och drycker. Högreaktiva dikarbonylsyror angriper lysin-, arginin- (Arg) och cysteinrester i långlivade proteiner, t.ex. kollagener, för att bilda irreversibla AGE:er som orsakar förändringar i kollagenets patofysiologi som resulterar i en störning av den normala kollagenmatrisens remodellering .

AGE:er är komplexa, heterogena molekyler som orsakar tvärbindning av proteiner, uppvisar brunfärgning och genererar fluorescens . Alla AGEs har inte identifierats och de mekanismer som ligger till grund för deras bildning är fortfarande oklara. AGE:er utövar sin verkan antingen direkt eller genom ett receptorsystem som omfattar två typer av AGE-receptorer på cellytan . Det har visat sig att en stor del av AGEs och deras prekursorer i kroppen härrör från exogena källor .

MG-inducerade modifieringar av Arg-rester i kollagen kan vara en nyckelfaktor i den försämrade nedbrytningen av kollagen som främjar fibros vid kroniska vävnadsinfektioner . Intressant nog ökade MG kollagens skenbara molekylvikt, vilket tyder på ökad korsbindning av kollagen . MG förändrar också strukturen och funktionen hos många viktiga immunologiska proteiner och enzymer, och minskar effektiviteten i det perifera blodets immuncellsrespons . Administrering av MG till råttor medförde allvarliga negativa förändringar i kutana kärl, vilket tyder på minskad perifer perfusion genom en försämrad mikrocirkulation . Vidare observerade författarna att sår i MG-behandlade råttor misslyckades med att tillhandahålla aktivt migrerande celler från perifera regioner.

Behandling av mänskliga hudfibroblaster i tidig passage med 400 M MG resulterar i accelererat åldrande och uppkomsten av den senescenta fenotypen .

6. MG:s och AGE:s roll i försämrad sårläkning vid diabetes

Omfattningen av MG-skador vid diabetes är enorm, eftersom MG kan bilda addukter på protein, lipoproteiner och DNA på alla ställen där dess koncentration är hög. Det har också föreslagits att MG-glykering kan vara en länk mellan diabetes och infektionskänslighet . MG-inducerad immunskada kan utgöra en länk mellan hyperglykemi och diabetesrelaterad infektionsrisk .

Data från nyligen genomförda experimentella studier tyder på att inte bara MG utan även AGEs kan spela en roll i patogenesen för försämrad sårläkning hos diabetiker och kan ha separata konsekvenser för immuniteten . Ökad AGE-ackumulering, tillsammans med uttryck av deras receptorer, är förknippade med bildandet av diabetiska ateromatösa lesioner, vilket utlöser deras destabilisering, försämrar ischemiinducerad neovaskularisering och bildandet av kollaterala cirkulationer, expanderar kärlens extracellulära matris och stör uttrycket för endotelialt dikväveoxidsyntetas .

Ackumuleringen av AGE:er i den extracellulära matrisen orsakar avvikande tvärbindning, vilket leder till minskad kärlelasticitet. Det har också visats att keratinocytmigrationen hämmas av AGE-ackumulering under högglukosförhållanden . Vid diabetes kan AGEs öka aktiviteten hos neutrofiler och förändra det cellbiologiska beteendet, vilket kan vara en av huvudorsakerna till kronisk inflammation . Den ihållande inflammatoriska reaktionen uppstår efter interaktion mellan AGEs och deras receptorer och frisättning av proinflammatoriska mediatorer som tumörnekrosfaktor α och produktion av destruktiva metalloproteinaser i matrisen som begränsar sårförslutningen . Goova et al. har dessutom visat att blockering av receptorer för AGEs återställer försämrad sårläkning hos diabetiska möss.

7. Slutsats

Ett antal randomiserade kliniska prövningar tyder på att honung av medicinsk kvalitet främjar sårläkning, men de flesta av dem har inte inkluderat diabetespatienter med kroniska bensår, och nästan tre fjärdedelar av de kliniska prövningarna har fokuserat på användning av honung för akuta sår, i synnerhet brännskador. I allmänhet åtföljs reparationen av vävnadsskador vid diabetiska fotsjukdomar av flera patofysiologiska mekanismer. Eftersom manukahonung innehåller höga halter av MG spekulerar vi att patienter med diabetes kan vara i riskzonen på grund av antingen den direkta negativa effekten av MG på celler och komponenter i såret eller den indirekta bildningen av AGEs, som kan försämra sårläkningsprocessen.

Vi anser att honung är ett effektivt alternativt förband för behandling av många typer av kroniska sår. MG kan dock ha en skadlig effekt på diabetiska sår. Ytterligare forskning behövs för att fullt ut belysa effekten av MG från honung vid behandling av diabetiska sår. Dessutom bör honung med varierande nivåer av MG utsättas för randomiserade jämförande kliniska prövningar vid behandling av diabetiska sår.

Acknowledgments