Metastaser av matstrupscancer på oväntade platser: A Systematic Review
Abstract
Det vanligaste mönstret för metastaser av matstrupscancer (ECM) är till lymfkörtlar, lungor, lever, ben, binjurar och hjärna. Å andra sidan har oväntad metastasering (UM) som sprids till ovanliga platser rapporterats i allt större utsträckning och följaktligen påverkat vägen för diagnos, stadieindelning och hantering. Med hjälp av databasen PubMed gjordes en systematisk sökning på följande rubriker: ”Esophageal” och ”Metastasis” eller ”Metastases”. 10049 artiklar identifierades, och artiklarna inkluderades om de uppvisade oväntad UM. 84 % av fallen var män med en genomsnittlig ålder på 60,7 år. EC var lokaliserad i den nedre tredjedelen hos 65 %. Två tredjedelar av UM hade sitt ursprung i den nedre matstrupen och de två viktigaste histologiska typerna var adenokarcinom 40 % och skivepitelcancer 60 %. Metastaser spreds mot fem huvudsakliga anatomiska platser: huvud och hals (42 %), bröstkorg (17 %), buk och bäcken (25 %), extremiteter (9 %) och multipla hud- och muskelmetastaser (7 %). EG-metastaserna visade sig vara synkrona 42 % och metakrona 58 %, isolerade i 53,5 % och multipla i 46,5 %. Den totala överlevnaden var 10,2 månader. Eftersom fjärrmetastaser är orsaken till de flesta EC-relaterade dödsfall behöver förståelsen av ECM-spridningsmönster mer omfattande studier. Dessa kritiska uppgifter är en hörnsten för ett optimalt tillvägagångssätt och optimal behandling av cancer.
1. Introduktion
Ösofaguscancer (EC) är en av de ytterst aggressiva cancerformerna i världen, och därför har det publicerats relativt få artiklar där man försökt studera EC:s särdrag. Den totala incidensen av EC i USA har varit ganska stabil under många år, med 5 års relativ överlevnad varierar mellan 40 % för lokaliserad tumör (N0-M0) och 4 % för avancerade distala metastasetumörer (M1, ). Eftersom distansmetastasering utgör den vanligaste orsaken till cancerrelaterad död, utgör hemligheter av EC-cellspridning den mest värdefulla nyckeln för att optimalt kunna närma sig EC-funktioner.
Hos hittills har flera studier undersökt komplexiteten hos EC lymfogena-hematologiska metastaseringsmönster . Det är uppenbart att EC:s lokoregionala och förväntade distala metastasegenskaper har studerats i stor utsträckning. Ett distinkt antal kliniska artiklar har emellertid rapporterat om frekvensen av oväntade esofaguscancermetastaser (ECM). På motsvarande sätt har vi granskat och sammanfattat den vetenskapliga litteraturen om den oväntade ECM-fördelningen, med målet att uppnå en närmare insikt om tumörcellernas fördelningsprinciper och bidra till att fastställa optimala strategier för cancerkontroll.
2. Metoder
2.1. Studiepopulation och sökstrategi
Mellan 1982 och februari 2017 med hjälp av databasen PubMed (US National Library of Medicine, Bethesda, Maryland) genomfördes en systematisk medicinsk litteratursökning av forskarna för att identifiera artiklar som beskrev ovanliga ECM.
Först identifierades 10049 artiklar med hjälp av följande nyckelord: ”Esophageal” och ”Metastasis” eller ”Metastases”, och ytterligare 6 fall från andra resurser identifierades och inkluderades. För det andra granskades titlar och sammanfattningar av dessa artiklar, artiklarna med förväntade metastaser uteslöts ur studien och artiklarna inkluderades om de visade fallrapport eller fallserie med oväntad ECM. Slutligen granskades och sorterades relevanta artiklar för slutlig analys. Figur 1 representerar flödesdiagrammet för sökning och utvinning av data (mellan 1982 och februari 2017).
2.2. Urvalskriterier
Den systematiska granskningen startade från en mycket bred sökprocess för att inkludera alla möjliga artiklar. I nästa steg begränsades sökningen endast till engelskspråkiga originalartiklar, fallrapporter, fallserier eller redaktionsbrev som beskrev ovanliga platser för ECM. Var och en av dessa organ betraktades som vanliga metastaseringsplatser och uteslöts ur studien: lever, ben, lungor, binjurar och hjärna. Eftersom den har specifika spridningsrutiner lades även de artiklar som beskrev intramurala metastaser till bland uteslutningskriterierna.
2.3. Urval av data
Författarna valde ut studier utifrån titlar eller sammanfattningar. Studier som uppfyllde inklusionskriterierna valdes ut för granskning. Om det inte framgick tydligt av sammanfattningen om en studie uppfyllde inklusionskriterierna hämtades den fullständiga artikeln för vidare utvärdering.
2.4. Dataextraktion och kvalitetsbedömning av inkluderat material
Totalt valdes 164 fall (från 147 artiklar) av oväntad ECM ut för att upprätta vår databas. Följande dataelement extraherades från varje artikel: författarnamn, publikationsår, artikeltyp, patientens kön, ålder vid diagnosen, histologisk cancertyp, tumörens lokalisering i matstrupen, stadium vid diagnosen, behandling av primärtumören, metastasplats, metastasegenskaper (solitärt, multipelt, synkront, metakront och uppkomst efter den ursprungliga tumördiagnosen), behandling av metastaserna, resultat och överlevnad.
Extraherade data behandlades i Excel-tabell och validerades av de tre författarna.
3. Resultat
3.1. Patientkarakteristika
Mellan 1982 och februari 2017 ingick totalt 164 patienter i studien. Klinikopatologiska egenskaper hos EC med oväntade metastaser sammanfattades i tabell 1. I allmänhet var 84 % av patienterna män, 16 % kvinnor och medianåldern vid diagnosen var 60,7 år med nästan hälften av dessa fall betecknades som stadium IV vid den första diagnosen. Ungefär två tredjedelar av de oväntade metastaserna hade sitt ursprung i nedre matstrupen, och de två huvudsakliga histologiska typerna av cancer var adenokarcinom i 40 % och skivepitelcancer i 60 %.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Anatomisk fördelning av oväntade metastaser av esofaguscancer
Oväntade EC tenderar att sprida sig till olika anatomiska platser. För statistiska analysändamål stratifierades metastaserna enligt fem huvudsakliga anatomiska platser (grupper), huvud och hals, buk- och bukhåla, bröstkorg, extremiteter samt multipla hud- och muskelmetastaser (figur 2). Figur 3 å andra sidan illustrerar ett annat analytiskt scenario enligt organmetastaser. Exempelvis utgjorde hud, öga, muskel och hjärta de vanligaste (13 %, 12 %, 9 % respektive 7 %) organmetastaserna, medan tonsillerna, tungan och lillhjärnan knappt rapporterades (endast ett fall vardera).
3.3. Esophageal Cancer Features across 5 Major Metastasis Anatomical Groups
I den här studien har vi utvärderat frekvensen av många EC-primärfunktioner bland metastasens huvudort.
För det första, när det gäller generella metastasens anatomiska grupper, som illustreras i figur 4, representerade huvud- och halsmetastaserna de vanligaste oväntade metastaserna (42 %), med nedre matstrupen betraktad som den vanligaste initiala tumörplatsen (66 %). Å andra sidan utgjorde övre EG endast 8 % av de ursprungliga tumörlokalerna med huvud-, hals- och extremitetsregionerna representerade 90 % av dess metastaser.
(a)
(b)
(a)
(b)
För det andra, när det gäller stratifiering av organmetastasering, i thoraxgruppen utgör hjärtat och bröstet de vanligaste platserna för UM, i buk- och bäckenhålans grupp; UM var vanligast till njurarna, bukspottkörteln och mjälten, i huvud- och halsgruppen; spridning var vanligast till ögat, käken, skallen och dura (figur 3).
För det tredje, med tanke på tumörens histologiska klassificering; som belyses i figur 5 utgjorde SSC 60 % av fallen i allmänhet. I abdominopelvial- och thoraxgrupperna utgjorde SCC över 75 % av fallen. Adenokarcinom utgjorde dock 60 % av fallen i huvud- och halsgruppen och 50 % i gruppen för multipel hud och muskler.
För det fjärde visades sambandet mellan metastasernas anatomiska grupper och det initiala cancerstadiet i figur 6, och det visade att i allmänhet hade 83 % av fallen initialt diagnostiserats som stadium III eller IV. I den thorakala gruppen var dock 42 % av fallen i stadium I eller II, och i gruppen med multipla metastaser var 100 % av fallen i stadium IV.
3.4. Cancer-metastasissynkroniseringar
Som en viktig variabel undersökte vi sannolikheten för cancer-metastasissynkronisering i olika anatomiska grupper. Som framgår av figur 7 diagnostiserades metastaser i allmänhet samtidigt med den ursprungliga tumören i 42 % av fallen, och intressant nog närmar sig denna frekvens 91 % i gruppen med multipla metastaser och var ibland de första symptomen på tumören. Å andra sidan var metastaserna metakrona i 58 % av fallen (72 % i extremitetsgruppen) och mediantiden mellan den första tumören och metastasdiagnosen var 8,3 månader (4,5 månader i extremitetsgruppen jämfört med 13 månader i abdominopelvialgruppen).
(a)
(b)
(a)
(b)
3,5. Metastasering närmar sig och livstidsprognos
Slutligt undersökte vi metastaseringens utvärderingsprocess och metastaseringens lokaliseringsinflytande på livstidsprognosen. Det var viktigt att veta (vilket framgår av figur 8) att 54 % av UM var isolerade vid diagnosen och denna trend nådde 70 % i extremitets- och abdominopelvialgrupperna; å andra sidan var denna andel endast 37 % i huvud- och halsgruppen.
Analysen av planen för hantering av metastaser baserat på lokalisering visades i figur 9 och visade särskilt att i allmänhet ingick kirurgi i hanteringsplanen i 44 % av fallen och ingen hantering var tillämplig i 17 % av fallen. När man ser till de anatomiska grupperna var dock kirurgi tillgänglig i 70 % av abdominopelvialgruppen och ingen hantering tillämpades i 37 % av thoraxgruppen.
(a)
(b)
(a)
(b)
Inflytandet av både metastasens anatomiska läge och synkronisering mellan cancer och metastas på det totala utfallet visades i figur 9. När det gäller synkronisering var överlevnaden 13 månader i den synkrona gruppen jämfört med 6,1 månader i den metakrona gruppen. Ur en annan synvinkel närmade sig överlevnaden 16 månader i abdominopelvialgruppen jämfört med 4 månader i gruppen med multipla hud- och muskelmetastaser.
4. Diskussion
Historiskt sett har cancerdistansmetastaser alltid betraktats som det mest potentiella hindret för att uppnå ett betydande framsteg i cancerbehandlingen. Dessutom, som är ansvarig för 90% av cancerrelaterade dödsfall , har frågan om hur tumörceller metastaserar över olika anatomiska platser nyckelrollen för att etablera optimal plan för att närma sig cancer.
Märkligt nog har effekten av esofaguscancers regionala och vanliga distala metastaser på överlevnad och utfall studerats i stor utsträckning i olika, välkontrollerade studier. Å andra sidan har oväntade metastaser endast undersökts genom sporadiska fallrapporter och små fallseriestudier.
Här, i den här studien, har vi bestämt esofaguscancer- oväntade metastasegenskaper och undersökt deras klinisk-patologiska variationer över olika anatomiska platsfördelningar.
Vår studie visade att EC har en speciell tendens till oväntad specifik plats expansion, och detta beteende har tillskrivits de unika anatomiska esofageala egenskaperna som ansågs vara en nyckelspelare för att belysa EC distinkta och extremt aggressiva natur.
Som redan är känt har avsaknaden av serosalbeläggning och närvaron av periesofageal adventitia som förbinder den med mediastinumstrukturerna, inklusive det nyligen upptäckta aorto-esofageala ligamentet, en viktig inverkan på lymfkörtelmetastaseringsfrekvensen och tumörens inväxning i de omgivande och distala organen.
Dessa unika egenskaper kan också delvis tillskrivas de många arteriella resurserna (shared vasculature), från den nedre sköldkörtelartären till mjälteartären, med olika arteriella resurser mellan dem. Dessutom dränerar esofagus extrinsiska venerna i lokalt motsvarande stora kärl (jugularvenerna eller azygos- och hemizygosvenerna överst och till vänster magsäcks- och mjältevenerna underst). Intressant nog bildar de små kärlen, efter att ha penetrerat muskelväggen, ett rikligt submucosalt plexus som skulle kunna förklara förekomsten av distala oväntade metastaser hos vissa patienter med cancer i låg stadie (1 eller 2).
Den komplexa anatomiska vägen för det lymfatiska nätverket i esofagus, inklusive den lymfatiska nodala överhoppningen (retrograd och dubbelriktad) spridning, kan dessutom förklara möjligheten av en slumpmässig fördelning av metastaserna vid cancer i esofagus.
I detta sammanhang kan EG-distansmetastaser, baserat på den hematologiska och lymfatiska anatomin, lämna esofagus via tre möjligheter: lymfatiska, venala eller arteriella vägar. De venala vägarna kommer att passera i vena cava sedan i lungsystemet vilket förklarar de vanliga lungmetastaserna, eller i portalsystemet vilket förklarar de hepatiska metastaserna . De isolerade distala metastaserna i terminalorgan eller anatomiska strukturer som hud, penis, läppar eller näthinna kan dock knappast förklaras enbart med hjälp av lymfatiska eller venala vägar. Även om tumörer nästan alltid metastaserar genom venerna snarare än genom artärerna kan den förväntade vägen för dessa oväntade metastaser förklaras av den arteriella vägen. Till stöd för den förstnämnda möjligheten har arteriellt blod visat sig vara en bättre källa till cirkulerande tumörceller än venöst blod .
Den lymfatiska vägen skulle kunna förklara invasionen till den angränsande anatomiska strukturen, t.ex. halsen, mediastinum eller gastrisk lokalisering. Fenomenet retrograd lymfedränering på grund av obstruktion av intramurala lymfkärl skulle kunna förklara vissa distala intramurala metastaser; de distala isolerade metastaserna har dock fortfarande dåligt stöd via denna väg.
Enligt vår åsikt skulle den arteriella rutten kunna vara det sätt på vilket denna tumörembolism frigörs och passerar mot huvudartären för att följa en anatomisk riktning och till slut nå de distala slutorganen. Våra observationer skulle kunna förstärka detta påstående eftersom vissa metastaser var isolerade, metakrona utan återkomst av primärtumören. Denna anatomiska hypotes kan läggas till olika andra än anatomiska hypoteser där antingen vissa molekylära egenskaper som förvärvats under tumörens utveckling tjänar som en huvudnyckel för olika lås eller mikromiljön i två värdorgan liknar varandra och därmed på samma sätt underlättar metastasering på två anatomiskt distinkta platser .
Våra observationer kom att stödja många viktiga tidigare studier. Till exempel har Bruzzi et al. tydligt illustrerat vikten av integrerad CT-PET för att upptäcka avlägsna metastaser i matstrupscancer som kan vara ovanliga till utseendet och på oväntade platser . Dessutom visade Nguyen et al:s resultat (med hjälp av äkta helkropps-F-18 FDG PET/CT) att esofaguscancer hade en prevalens på 7,7 % av oväntade metastaser i mjukvävnad, vilket är en högre prevalens jämfört med lymfom eller lungcancer. I denna studie har man dessutom ställt hypotesen att begränsad skanning kan underskatta den verkliga omfattningen av metastaser i mjukvävnad, eftersom en betydande andel av dessa metastaser (46 %) uppträdde utanför det typiska begränsade synfältet för helkroppscancern . Slutligen kan våra fynd av högre möjlighet till isolerad UM men fortfarande dålig total överlevnad också klargöra vad Türkyilmaz et al:s studie visade att nuvarande stadieindelningstekniker ensamma misslyckas med att upptäcka spridda tumörceller i EC eftersom överlevnaden var likartad hos patienter med hematogena metastaser i olika organ, oavsett om de fick kemoterapi eller inte .
Och även om denna översikt är den första med detta antal data, har den många begränsningar när det gäller homogeniteten av data. Men den belyser en kritisk punkt i EG. Sammanfattningsvis stöder vårt nuvarande arbete med oväntade ECM över stora anatomiska platser starkt andra grundläggande och kliniska studier för att förstå de möjliga vägarna för metastatisk progression som har stor betydelse för effektiva strategier för cancerbekämpning. Multicentriska studier, experimentella studier in vivo och anatomiska studier krävs för att klargöra denna oväntade ECM.
5. Slutsats
Då esofaguscancer- oväntade metastaser kan uppstå efter alla cancerstadier, krävs noggrann fysisk undersökning (hud, ögon och muskler) och helkroppsskanning (integrerad CT-PET) i olika stadier av esofaguscancer. Eftersom de är ansvariga för ungefär de flesta EC-relaterade dödsfall behöver förståelsen av EC-metastasernas spridningsmönster mer omfattande forskningsstudier, och dessa kritiska data är en hörnsten för optimalt tillvägagångssätt och behandling av cancer.
Intressekonflikter
Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.