Förekomst och demografi

Angiosarkom kan uppstå i vilken del av kroppen som helst, men är vanligare i mjukdelar än i ben. Den högsta åldern för incidensen verkar vara det sjunde decenniet, och män drabbas oftare än kvinnor. Huvud- och halsområdet är förmodligen den vanligaste platsen för diagnos, och den vanligaste platsen för strålningsinducerad utveckling av angiosarkom är bröstet. Efter rhabdomyosarkom är angiosarkom troligen det näst vanligaste sarkomet som uppstår från könscellstumörer16 .

Patogenes

Den vanligaste orsaken till angiosarkom tycks vara terapeutisk strålning, som var en välkänd orsak till hepatiska angiosarkom på den tid då det thoriumhaltiga kontrastmedlet Thorotrast användes.17 I dagsläget är bröstet den vanligaste anatomiska platsen som drabbas av strålningsinducerat angiosarkom.18

Angiosarkom kan uppstå efter exponering för vinylklorid, även om de förblir sällsynta tumörer även i en exponerad befolkning.19 Angiosarkom observeras också efter lymfödem av vilken orsak som helst, oavsett om det är kirurgiskt, filariellt eller medfött, och definieras som Stewart-Treves syndrom.20

Patologiska kännetecken

Vävnadsangiosarkomer är multinodulära hemorragiska massor ofta med sekundär cystisk degeneration och nekros. De uppvisar ett brett spektrum av morfologiska utseenden, från områden med välformade, anastomoserande kärl (figur 3a) till solida skikt av höggradiga epitelioida eller spindelfyllda celler utan tydlig kärlbildning (figurerna 3b och 3c). Flera mönster kan förekomma i samma tumör. Vasoformativa områden består av förgrenade kanaler fodrade av atypiska endotelceller som bildar intraluminala knoppar och papilleringar. Fasta områden som saknar vasoformation består av höggradig spindelformade och epitelioida celler med riklig amfofil till lätt eosinofil cytoplasma, stora vesikulära kärnor och framträdande nukleoler. Tumörer där dessa epitelioida celler dominerar klassificeras som ”epitelioida angiosarkom”. De förväxlas ofta med karcinom på grund av morfologiska och immunfenotypiska likheter.21, 22 Den stora majoriteten av angiosarkom i mjukvävnad är höggradiga neoplasmer med livlig mitotisk aktivitet, koagulativ nekros och betydande kärnatypi. Omfattande blödning är vanligt förekommande och kan tyda på ett hematom. Noggrann provtagning kan vara nödvändig för att dokumentera maligna celler.

Angiosarkomer uttrycker de typiska vaskulära markörerna: CD34, CD31, Fli1, ERG och ibland podoplanin (D2-40), en lymfatisk markör.23, 24, 25, 26 Med tanke på skillnader i sensitivitet och specificitet bör en panel av antikroppar användas.23, 24, 25 Vissa angiosarkomer uttrycker samtidigt epitelantigener (EMA, Cam5.2 och AE1/3), ett faktum som bör beaktas när man skiljer dem från karcinom. Immunfärgning för Kaposi sarkoms herpesvirus är negativ.

Genetik

Med hjälp av genuttrycksprofilering uppvisar angiosarkom en tydlig uppreglering av kärlspecifika receptortyrosinkinaser, inklusive TIE1, KDR, TEK och FLT1, jämfört med andra sarkomtyper.27 I en undergrupp (10 %) av tumörerna identifierades KDR-mutationer (som kodar för VEGFR2), vilket korrelerar med starkt KDR-proteinexpression och bröstets anatomiska läge oavsett exponering för strålning.27 Hot spot-mutationerna var utspridda bland extracellulära, transmembran- och kinasdomäner av KDR. Transient transfektion av KDR-mutanterna visade ligandoberoende aktivering av kinasen, som hämmades av specifika KDR-hämmare, t.ex. sunitinib och sorafenib.27

För övrigt är MYC-amplifiering på hög nivå på 8q24 ett genomgående kännetecken för strålningsinducerat och lymfödem-associerat angiosarkom.28, 29 FLT4 (som kodar för VEGFR3) samamplifiering på 5q35 upptäcks i 25 % av sekundära angiosarkom. Både MYC- och FLT4-genavvikelser har hittills inte rapporterats i strålningsassocierade atypiska vaskulära lesioner och kan fungera som ett kraftfullt molekylärt eller immunohistokemiskt test i svåra fall (figurerna 3d-f).29, 30, 31 Det vanligaste amplifikationsmönstret för både MYC och FLT4 förekommer som stora, sammanhängande, vanligen enstaka regioner snarare än enskilda små signaler, så kallade ”homogena färgningsregioner” (figur 3f). En liten undergrupp av primära angiosarkom (dvs. bröst och ben) har också visat sig ha MYC-genamplifiering.32 Enligt vår erfarenhet har MYC-amplifiering inte upptäckts i strålningsinducerade sarkomer som inte uppvisar en angiosarkomfenotyp.29

MYC har en avgörande roll i tillväxtkontroll, differentiering och apoptos, och dess avvikande uttryck är förknippat med flera cancerformer. På senare tid har MYC också implicerats för att ha ett viktigt bidrag till tumörangiogenesen,33, 34 genom att uppreglera ett av sina direkta mål, miR-17-92-klustret. De förutspådda målen för miR-17-92-klustret är trombospondin-1 (THBS1), som kodar för en potent endogen hämmare av angiogenes, och connective tissue growth factor (CTGF), som kodar för en extracellulär matrisassocierad molekyl som är involverad i angiogenes och metastatiskt förlopp.34 En betydande uppreglering av miR-17-92-klustret finns faktiskt i MYC-amplifierade angiosarkom jämfört med angiosarkom som saknar MYC-amplifiering och andra vaskulära lesioner.32 Det konstaterades att mRNA-uttrycket av både THBS1 och CTGF var signifikant nedreglerat i MYC-amplifierade angiosarkom jämfört med andra undergrupper.32 MYC-amplifiering har således en avgörande roll för den angiogena fenotypen hos angiosarkom genom uppreglering av miR-17–92-klustret, som sedan nedreglerar trombospondin-1 (THBS1), en potent endogen hämmare av angiogenesen.32

I motsats till andra sarkomer med komplex genomik uppvisar angiosarkom en mycket låg nivå av förändringar i p53- och PIK3CA/AKT/mTOR-vägarna. Specifikt identifierades inga PTEN-förändringar i en stor serie prover av angiosarkom, inklusive både primära och sekundära fall.35 Vidare upptäcktes p53-mutationer i endast 4 % av fallen, trots överuttryck av P53 genom immunohistokemi i 49 % av tumörerna. Överraskande nog korrelerade överuttryck av P53-protein med en sämre sjukdomsfri överlevnad. Fosforylerat ribosomalt protein S6-kinas (p-S6K) och/eller fosforylerat fosforylerat eukaryotisk translationsinitieringsfaktor 4E-bindningsprotein 1 (4E-BP1) överuttryck noterades hos 42 % av patienterna, vilket tyder på en frekvent aktivering av PIK3CA/AKT/mTOR-vägen.35 Inga BRAF- eller NRAS-hotspotmutationer upptäcktes.

Specifika patologiska och genetiska fynd

Angiosarkom i huvud- och halsområdet utgör den mest prevalenta undergruppen och har en predilektion för den solexponerade huden i hårbotten hos äldre individer. Deras morfologiska utseende skiljer sig något från andra lokalisationer genom sitt vanliga samband med ett tungt lymfocytärt infiltrat som kan skymma fynden (figur 3g). Läsionerna består vanligtvis av en bedräglig men starkt infiltrerande vaskulär proliferation, fodrad av relativt enhetliga celler, med sparsamt cytoplasma och små men hyperkromatiska kärnor. På grund av dess subtila cytologiska drag av malignitet samt det täta inflammatoriska infiltratet kan en öppen diagnos av angiosarkom kräva upprepade kärnbiopsier. Inga specifika molekylära avvikelser har hittills förknippats med denna klinisk-patologiska subgrupp.

Primärt angiosarkom i bröstet är en unik subtyp som förekommer hos yngre kvinnor (toppnotering under det tredje och fjärde levnadsdecenniet), djupt inne i bröstparenkymet. Inte sällan är lesionerna ganska väldifferentierade och består av små till medelstora kärlkanaler som kantas av tillplattade och relativt intetsägande endotelceller (figur 3h,i). I vissa fall påminner morfologin i hög grad om ett hemangiom och en definitiv distinktion är kanske inte möjlig i små kärnbiopsier. Den viktigaste särskiljande faktorn är det diffusa infiltrativa tillväxtmönstret inom bröstparenkymet, vilket kan bidra till att utesluta en godartad vaskulär neoplasm vid en större biopsi/lumpectomi. Primärt angiosarkom i bröstet är också den enda subtyp för vilken histologisk gradering (tregradig gradering baserad på graden av kärlbildning och cytologisk atypi) har visat sig korrelera med utfallet.36, 37 Detta koncept har dock nyligen ifrågasatts av Nascimento et al38 , som inte fann något samband mellan histologisk gradering och överlevnad. Större studier, inklusive patienter som behandlas homogent vid en enda institution, krävs för att belysa betydelsen av histologisk gradering i denna undergrupp av angiosarkomer. Ungefär 10 % av fallen uppvisar aktiverande mutationer i KDR-genen (som kodar för VEGFR2).27

Strålningsinducerade och lymfödemassocierade angiosarkom är kutana lesioner som uppstår antingen i strålningsfältet (oftast strålbehandling för bröstcancer) eller i områden som utsätts för kroniskt lymfödem (oftast sekundärt till bröstcancer). Patienterna presenterar sig vanligtvis med multipla, dåligt definierade hemorragiska plack eller fasta knölar på huden. Mikroskopiskt sett involverar lesionerna dermis och i lokalt avancerade fall sträcker de sig till underliggande mjukvävnad och/eller kvarvarande bröstparenkym. Tumörerna har en infiltrativ tillväxt och en varierande grad av vasoformativa drag. Ganska ofta uppvisar tumörerna ett övervägande fast mönster, med välutbildade kärlkanaler som ett mer fokalt fynd. De lesionella cellerna är runda till epitelioida, med dåligt definierade cellgränser och knappt amfofil cytoplasma och förstorade kärnor med antingen tätt hyperkromatiskt eller vesikulärt kromatin med framträdande nukleoler. Morfologin hos lymfödemassocierat angiosarkom (Stewart-Treves syndrom) motsvarar mycket väl de egenskaper som beskrivs ovan för strålningsassocierad sjukdom. De flesta angiosarkomer (>90 %) i denna grupp uppvisar hög nivå av MYC-amplifiering och i cirka 25 % samamplifiering av FLT4 (som kodar för VEGFR3), vilket lätt kan påvisas med FISH.29

Prognostiska faktorer

Mjukvävnadsangiosarkomer är aggressiva maligniteter med hög tumörrelaterad dödsfrekvens. Över hälften dör inom det första året.39 Egenskaper som är förknippade med dåligt utfall är högre ålder, retroperitonealt läge, stor storlek och höga Ki-67-värden.39, 40