Inom medicinen avser en ”dos” den mängd av ett visst läkemedel som tas av en patient. Inom dialys mäts dock ”dosen” genom den effekt som ett visst recept ger. Mer specifikt avser den mängden av en viss giftig markör som avlägsnas från patientens blod. Urea och kreatinin är de vanligaste markörerna som används för att mäta om dialysdosen är tillräcklig. De mäts som surrogatmarkörer för dialysbehandlingens effektivitet när det gäller att rensa blodet från toxiner och metaboliska slutprodukter. Genom att avlägsna en adekvat mängd av denna markör (dvs. uppnå en adekvat dialysdos) är det möjligt att minska morbiditet och mortalitet, kontrollera symtom och förbättra livskvaliteten.

Många metoder har föreslagits för att mäta dialysdosen; den mest använda är dock Kt/V-urea. Urea är en liten, vattenlöslig förening som bildas vid nedbrytning av aminosyror och är beroende av proteinintag och nedbrytning. I många tidiga studier implicerades urea som ett viktigt kroppstoxin (1) och det ansågs ursprungligen vara en bra surrogatmarkör för andra patogena lösningsmedel (2). Urea används för närvarande för att kvantifiera dialysdosen på grund av dess rikliga förekomst vid njursvikt, dess enkla mätning, breda distributionsvolym och goda dialysbarhet(3-5).

Konceptet bakom Kt/V urea uppstod i samband med en omanalys av National Cooperative Dialysis Study (NCDS) av Gotch och Sargent 1985(6). Forskarna visade att de kliniska resultaten kunde förutsägas bättre när dialysdosen uttrycktes som produkten av dialysatorns ureaclearance (K) och behandlingstiden (t), dividerad med ureafördelningsvolymen (V)(6-8). Resultatet blev ett uttryckslöst tal som beskrev volymen urea som clearades under en dialysession i förhållande till volymen urea som fördelades i hela kroppen(2) (se nedan).

Antagen att det inte sker någon ultrafiltrering eller ureagenerering kan den levererade Kt/V urea beräknas från ureakoncentrationen i början och slutet av dialysen med hjälp av följande formel(3). I ekvationen står ln för den naturliga logaritmen, C0 är den initiala ureakoncentrationen och Ct är den utgående ureakoncentrationen.

Kt/V=ln(C0/Ct )

Tyvärr kan en sådan enkel ekvation inte ta hänsyn till andra faktorer som kan påverka den levererade dialysdosen(3,9). Den slutliga koncentrationen av urea beror inte bara på dialysatorns avlägsnande av urea, utan också på ureaegenerering (G) och ultrafiltreringens konvektiva effekter. På samma sätt är fördelningsvolymen för urea (V) inte fast och kommer att variera beroende på det intradialytiska vattenavskiljandet. Därför utvecklades urea kinetisk modellering (UKM) (ibland kallad formell UKM) som en mer exakt metod för att bestämma Kt/V(1,3,9-11). Dessa modeller simulerar rörelsen av urea under dialysessionen och härleder värden för V och G för att beräkna dialysdosen(3,10,11)(se tabell 1). Dessa ekvationer kan således ta hänsyn till de förvirrande effekterna av ultrafiltrering samt ureagenerering(9,11).

Tabell 1

Variabler som uppskattats med hjälp av Urea Kinetic Modeling (UKM)
Variabel	Förklaring
V	Volym för distribution av urea, vilket nära motsvarar kroppsvatten
G	Urea genereringshastighet under dialys
PCRn	Normaliserad proteinkatabolisk hastighet i förhållande till kroppsvikten i kg, vilket uppskattas från G; hos stabila patienter är PCRn lika med kostprotein
K	Dialysatorclearance extrapolerad från koefficienten för massöverföringsyta i dialysatorn (KoA)
Tabell anpassad från referens (10)

UKM är för närvarande den föredragna metoden för att bestämma Kt/V enligt National Kidney Foundation KDOQI Guidelines(4)och användes i NCDS-reanalysen som diskuteras ovan(6). Flera olika UKM har utvecklats för att kvantifiera Kt/V, bland annat single pool Kt/V, ekvilibrerad Kt/V och veckostandard Kt/V.

Single-Pool Kt/V (spKt/V)

Den vanligaste modellen för att beräkna Kt/V bygger på antagandet att karbamid finns i endast en avdelning (eller pool) i kroppen(2,9,12). Denna idé om en enda pool Kt/V (spKt/V), förutsäger en linjär minskning av urea och en omedelbar jämvikt mellan blod- och vävnadskompartmenten efter dialys. SpKt/V beräknas således genom mätning av BUN-koncentrationen före dialysen, följt av BUN-koncentrationen efter dialysen 10-15 sekunder efter dialysens slut(4,7). Fördröjningstiden används för att ta hänsyn till de förvirrande effekterna av blodrecirkulationen i fisteln(7,11). I de nuvarande KDOQI-riktlinjerna om adekvat hemodialys rekommenderas att den minimalt adekvata dosen för konventionell behandling tre gånger i veckan ska vara en spKt/V på 1,2, med en måldos på 1,4(4).

Ekvationen nedan är ett exempel på en förenklad, logaritmisk UKM-formel av andra generationen som används för att beräkna spKt/V, där ln är den naturliga logaritmen, R är förhållandet mellan serumurea efter dialys och predialys, t är behandlingstiden (i timmar), UF är ultrafiltrationsvolymen (i liter) och W är patientens kroppsvikt efter dialys(2,13). Det bör dock noteras att denna ekvation endast är korrekt när den tillämpas på dialys som ges tre gånger i veckan under 2,5-5 timmar(4).

Equilibrated Kt/V (eKt/V)

Till skillnad från spKt/V erkänner den ekvilibrerade Kt/V (eKt/V) att urea inte är begränsad till en del av kroppen. Även om ureakoncentrationen i blodet är låg i slutet av ett dialystillfälle kommer urea så småningom att diffundera ut ur cellerna och tillbaka till det extracellulära rummet. Faktum är att den fullständiga utjämningen av urea mellan blod- och vävnadsdelarna inte är fullständig förrän 30-60 minuter efter det att dialysen avslutats(2,7). Skillnaden mellan blodets ureakoncentration i slutet av dialysen och koncentrationen efter fullständig equilibrering kallas ”urea rebound”. Eftersom spKt/V-modellerna inte tar hänsyn till denna rebound-effekt är det troligt att de överskattar den mängd dialys som patienten får (7,9,11). Därför utvecklades eKt/V (ibland kallad double-pool Kt/V) för att ta hänsyn till effekterna av urea rebound och mer exakt återspegla den levererade dialysdosen.

Turligtvis behöver patienterna inte stanna kvar i centret i ytterligare 30-60 minuter medan urea balanserar. Rebound kan förutsägas utifrån en icke-ekvilibrerad serumurakoncentration efter dialys och spKt/V, enligt nedan(7,9). Observera att ekvationen ändras beroende på om patienten dialyseras med hjälp av en arteriell-venös access (t.ex. AV-fistel) eller strikt venös access (t.ex. CV-kateter).

Arteriell access: eKt/V=spKt/V- (0.6×spK/V)+0,03

Venös access: eKt/V=spKt/V- (0,47×spK/V)+0,02

Veckavis standard Kt/V (stdKt/V)

Intresset för frekventare hemodialys har föranlett skapandet av en veckovisa standard Kt/V (stdKt/V) (14). Till skillnad från spKt/V och eKt/V – som beskriver effekten av enstaka sessioner, intermittent behandling – ger stdKt/V behandlingsinformation för ett brett spektrum av dialytiska terapier, inklusive hemodialys med varierande frekvens (två till sju sessioner per vecka), kontinuerlig och intermittent peritonealdialys och kontinuerlig njurersättningsbehandling vid akut njursvikt. Som sådan kan ureakinetisk modellering med stdKt/V vara användbar för att jämföra olika behandlingsregimer och modaliteter(2,7,15).

Utvecklingen av en stdKt/V var nödvändig eftersom beräkningarna av single pool och ekvilibrerad Kt/V, som mäts genom att ta ureakoncentrationerna före och efter dialysen, inte korrekt återspeglar dosen av mer frekventa HD-regimer. Dessa ursprungliga modeller är felaktiga eftersom den totala mängden urea som avlägsnas per tidsenhet minskar när dialysbehandlingstiden ökar (dvs. inte lika mycket urea avlägsnas när dosen ökar). Därför behövdes en ny modell – stdKt/V – för att korrekt återspegla den dialysdos som ges. Vid fastställandet av stdKt/V beräknas ureaclearance, ureaproduktion och ureakoncentrationen i blodet under en veckas tid och normaliseras i förhållande till kroppsvatten (eller snarare den totala distributionsvolymen för urea). En minsta stdKt/V på 2,0 per vecka rekommenderas för alla patienter i KDOQI-riktlinjerna och motsvarar i stort sett veckodosen av tre enskilda dialysbehandlingar med en spKt/V på 1,2 vardera(4). Vi kan se i figur 1 att spKt/V för dialysbehandlingarna per vecka inte bara kan adderas för att bestämma veckodosen; en särskild stdKt/V-formel måste användas.

Figur 1. Förhållandet mellan spKt/V och stdKt/V är inte linjärt. För en standardsessionslängd på 3,5 timmar kan man se att för att uppnå en stdKt/V per vecka på 2,0 krävs en spKt/V på 1,2 för att dialysera tre gånger per vecka. Baserat på referens (20)

Urea Reduction Ratio (URR)

På grund av UKM:s komplexitet föreslogs urea reduktionskvoten (URR) som ett enklare alternativ för att mäta dialysdosen. URR, som uttrycks i procent, avser minskningen av serumureakoncentrationen under dialysbehandlingen och är matematiskt relaterad till spKt/V, enligt nedan(7). I ekvationerna representerar Ct och C0 koncentrationerna av serumurea efter dialys respektive före dialys.

URR korrelerar väl med dialysresultatet och erkänns av KDOQI-riktlinjerna som en godtagbar metod för att kvantifiera dialysdosen. Till skillnad från UKM kan dock betydande variabilitet förekomma eftersom URR inte tar hänsyn till intradialytisk ureaproduktion eller ultrafiltrering(2,4). För att ge adekvat clearance rekommenderar KDOQI-riktlinjerna att konventionella hemodialysbehandlingar tre gånger i veckan som är kortare än 5 timmar bör ha en URR på minst 65 % med en måldos på 70 %(4).

Inverkan av residual urea clearance (KR)

Premiärstudier har visat att patientens nativa residual urea clearance (KR) kan markant minska dialysbehovet och ha ett viktigt inflytande på mortaliteten(16). Även om storleken på detta clearance till synes är liten är KR en kontinuerlig process som tjänar till att dämpa ökningen av toxiner mellan dialysbehandlingar(4,9). Många praktiserande nefrologer kompenserar inte för restfunktion när de beräknar hemodialysdosen på grund av besväret och kostnaden för mätningar. Ännu viktigare är att sådana metoder också kan ha en negativ psykologisk inverkan, eftersom patienterna hela tiden skulle se sin dialysdos öka när sjukdomen fortskrider och den ursprungliga njurfunktionen går förlorad(9). Det finns dock flera metoder för att införliva KR i hemodialysatorns clearance. Dessa metoder diskuteras i detalj i de senaste KDOQI-riktlinjerna och ligger utanför ramen för denna granskning(4). Till skillnad från hemodialys tar mätningar av peritonealdialysdosen vanligtvis hänsyn till RRF som en del av det adekvata avlägsnandet av lösta ämnen.

Andra markörer för dialysdos

Och även om urea är den vanligaste markören som används för att kvantifiera dialysdosen är urea inte nära korrelerat med avlägsnandet av större vattenlösliga föreningar, proteinbundna lösta ämnen eller mellanmolekyler(2,5). Därför undersöks för närvarande andra molekyler som β2-mikroglobin(17), cystatin-C(18) och fosfat(19) som alternativa markörer för dialysdos. Ureaavskiljning och uppnående av Kt/V-mål kallas ofta för ”dialystillräcklighet”, även om det är uppenbart att det endast gäller avskiljning av små lösta ämnen. En heltäckande adekvat behandling är säkerligen mycket mer än så och omfattar olika parametrar som blodtryckskontroll, elektrolyt- och volymhemostas och syra-basbalans, bland annat.

.