Däggdjurens kardiovaskulära system är en serie ledningar som är parallellt och i serie. Blodflödet genom varje krets bestäms av perfusionstryck och vasomotorisk tonus i målorganet. I allmänhet regleras den vasomotoriska tonen av lokala mekanismer som moduleras av autonoma mekanismer för att kontrollera perfusionstrycket. Den här artikeln tar upp myogenisk och metabolisk autoreglering, flödesmedierade och ledda reaktioner samt de röda blodkropparnas roll i den lokala regleringen av blodflödet.

Den plats där den lokala regleringen av blodflödet sker ligger på nivån för arteriolerna och matartärerna. Som framgår av systematiska mikropunkturmätningar i olika blodkärl i hela det systemiska kärlsystemet (12) uppstår det största tryckfallet mellan ledningsartärerna och kapillärerna (fig. 1). Detta innebär att det största motståndet mot blodflödet uppstår i arteriolerna. Blodflödet genom ett kärl styrs av fysiska krafter i enlighet med Poiseuille’s lag enligt följande: blodflöde = ΔPπr4/8ηl, där ΔP är tryckgradienten över kärlet, r är kärlradien, η är viskositeten och l är kärlets längd. På grund av radiusens fjärde potens kan små förändringar i kärldiametern ha betydande effekter på blodflödet. Till exempel ger en 50-procentig ökning av radien en 406-procentig ökning av blodflödet och en 50-procentig minskning av radien ger en 94-procentig minskning av blodflödet.

Det är viktigt att inse att flera celltyper i kärlväggen påverkar den vasomotoriska tonen. Det yttre adventiella lagret består av perivaskulära nerver och den extracellulära matrisen, som innehåller proteiner som nu upptäcks spela en viktig roll för kärlens glatta muskelfunktion. Det mellersta lagret innehåller vaskulära glatta muskelceller som är orienterade vinkelrätt mot kärlets lumen (fig. 2) och därmed placerade på ett sätt som ger cirkumferentiell kraft. Den inre elastiska lamina skiljer det glatta muskelskiktet från endotelet. Det inre skiktet av blodkärlet består av endotelceller som är orienterade i längsled för att känna av skjuvkrafter i samband med blodflödet (fig. 3).

Autoreglering

Lokal kontroll av blodflödet behandlas i de flesta fysiologitexter under rubriken blodflödesauktoreglering. Denna term kan användas för att beskriva både myogena och metaboliska mekanismer som försöker upprätthålla ett konstant blodflöde inför abrupta förändringar i blodtrycket. Diagrammet i fig. 4 visar autoregulatoriskt beteende (18) där akuta blodtryckssänkningar orsakar en initial minskning av flödet (i enlighet med Poiseuille’s lag) följt av dilatation, vilket för blodflödet tillbaka till basflödet. Återgången i blodflödet kan orsakas av en ackumulering av metaboliter eller av myogena mekanismer. På samma sätt ger akuta höjningar av blodtrycket en initial ökning av flödet följt av en konstriktion, som kan orsakas av utspolning av metaboliter eller av myogena mekanismer.

Myogen auktoregulering

En typisk myogen kurva in vitro visas i fig. 5. I den här njurartären framkallar graderade ökningar av det intraluminala trycket från 25 till 150 mmHg graderade minskningar av kärllumendiametern (17). Detta är en aktiv process som är oberoende av endotelet och de perivaskulära nerverna. När Ca2+ avlägsnas från badet utvidgas arteriole passivt när den utsätts för samma trycksteg. Myogen vasokonstriktion innebär följande händelseförlopp (13):

1. Ökat intraluminalt tryck

2. Stretchinducerad glattmuskeldepolarisering

3. Öppning av spänningsstyrda Ca2+-kanaler

4. Global ökning av Ca2+-koncentrationen

5. Fosforylering av Myosin light chain

Mekanismen för överföring av ökningen av det intraluminala trycket är ett ämne för intensiv aktuell forskning. En möjlighet är aktivering av en mekanosensitativ jonkanal i den glatta muskelns membran. Ett exempel på detta visas i figur 6, som visar ett porbildande protein som är bundet till den extracellulära matrisen på utsidan av cellen och cytoskelettet på insidan av cellen. När mekaniska krafter appliceras på den extracellulära matrisen modifieras porerna, vilket möjliggör inflöde av Na+ och Ca2+ (10).

Två viktiga aspekter av den myogena responsiviteten bör lyftas fram. Den första är responsens tidsförlopp. Som framgår av data från en skelettmuskelarteriole i fig. 7, skedde efter en akut tryckökning en mekaniskt inducerad ökning av diametern. Det tog nästan 1 minut innan diametern återgick till baslinjenivån och flera minuter innan diametern stabiliserades på sin nya mindre diameter (30). Den andra aspekten är att storleken på svaret skiljer sig åt mellan arterioler från olika organ (9). Figur 8 visar en jämförelse mellan cerebrala och skelettmuskulära myogena reaktioner. Särskilt anmärkningsvärd är den dramatiska skillnaden i förhållandet mellan membranpotential och graden av myogenisk tonus i dessa två kärltyper (20).

Metabolisk autoreglering

Under mer än ett sekel har två olika utmaningar använts för att studera metabolisk autoreglering: reaktiv hyperemi och aktiv hyperemi. Reaktiv hyperemi är blodflödesresponsen på blodflödesocklusion, medan aktiv hyperemi är blodflödesresponsen på ökad metabolisk aktivitet i vävnaden. Ett exempel på reaktiv hyperemi visas i figur 9. En blodtrycksmanschett runt biceps var uppblåst till suprasystoliska nivåer under olika tidsperioder. Efter det att trycket från manschetten släpptes mättes blodflödesresponsen i brachialartären med hjälp av ultraljudsdopplerteknik. Som framgår av fig. 9 var den högsta ökningen av blodflödet relaterad till varaktigheten av ocklusionen (8). Denna observation är förenlig med produktion och ackumulering av metaboliter i den ischemiska vävnaden, även om identiteten på nyckelmetaboliten/metaboliterna fortfarande är okänd. Det måste dock noteras att dilatationen inte kan tillskrivas enbart metaboliska faktorer eftersom den kan produceras i isolerade kärl i avsaknad av parenkymvävnad. Koller och Bagi (19) observerade att ocklusion av isolerade arterioler i gracilismuskeln kunde framkalla förändringar i diameter som efterliknar reaktivt hyperemiskt beteende (fig. 10). Det har föreslagits att myogena kontrollmekanismer spelar en dominerande roll i reaktiv hyperemi för ocklusioner upp till 30 s (4).

Aktiv hyperemi kan observeras i alla vävnader som svar på ökad metabolisk aktivitet. Det är den mest framträdande egenskapen hos skelettmuskulaturen, där förändringar i metabolisk aktivitet kan vara dramatiska. Som visas i figur 11 resulterar progressiva ökningar av kontraktila aktiviteten som produceras av ökningar av löphastigheten i stegvisa förhöjningar av blodflödet (21). Mikrosfärmätningar av blodflödet gör det möjligt att fastställa variationer i blodflödet mellan olika muskler, men vad som inte kan uppskattas från mikrosfärmätningar av blodflödet är hur snabbt blodflödet i skelettmuskulaturen ökar i början av träningen. Som framgår av fig. 12 kan blodflödet öka inom den första sekunden efter en enda kontraktion (6)! Åtminstone en del av denna ökning kan tillskrivas mekanisk kompression av kärlväggen, vilket sker på grund av ökningen av det intramuskulära trycket under kontraktionen (7) (fig. 13). De faktorer som initierar ökningen av blodflödet under träning kan alltså vara annorlunda än de faktorer som upprätthåller det ökade blodflödet. Även om det är välkänt att det finns ett linjärt samband mellan blodflödet och O2-förbrukningen (5) (fig. 14), förblir sambandet mellan förändringar i O2-förbrukningen och förändringar i blodflödet en gåta. Det finns minst fyra krav som måste uppfyllas för att en vasodilator ska kunna erkännas som ansvarig för metabolisk vasodilatation:

1. Substansen ska produceras av parenkymvävnad och vara tillgänglig för motståndskärl.

2. Topisk applicering av substansen ska framkalla omedelbar vasodilatation.

3. Den interstitiella koncentrationen av substansen ska vara proportionell mot ökningen i blodflödet.

4. Hämning av produktionen av substansen eller dess interaktion med kärlväggen bör minska blodflödet.

Det finns en veritabel tvättlista över ämnen som har undersökts (6). Det som det finns starkast bevis för är K+. Under muskelkontraktion diffunderar K+ snabbt från muskelfibrerna via spänningsberoende K+-kanaler, vilket resulterar i en förhöjd koncentration av K+ i den interstitiella vätskan som omger kärlsystemet (fig. 15) (14). Den snabba ökningen av K+-koncentrationen gör denna jon till den enda muskelavledda vasodilator som hittills har studerats och som potentiellt skulle kunna förklara den initiala blodflödesresponsen på kontraktioner. Skelettmuskelarterioler uppvisar en dosrelaterad dilatation över det fysiologiska intervallet av K+-koncentrationer som observerats i muskelinterstitium (fig. 16) (23). Viktigast är att nya bevis har visat att inhibering av frisättningen av K+ från skelettmuskulaturen dämpar den observerade dilatationen tidigt under kontraktionsperioden (fig. 17) (1).

Flow-Mediated Responses

Redan 1933 visades att en infusion av vasodilatatorer kunde producera vasodilatation i den uppströms liggande delen av blodkärlet som inte utsattes för vasodilatorn (24). Senare studier visade att en ökning av skjuvspänningen som orsakas av det ökade blodflödet uppfattas av endotelceller som producerar vasodilatation genom frisättning av lösliga mediatorer till intilliggande glatta muskelceller (fig. 18). Storleken på den flödesmedierade dilatationen varierar mellan kärl i olika organ och kärl av olika storlek. Figur 19 visar den större dilatationen i 1A arterioler från gastrocnemiusmuskeln än i 1A arterioler från soleusmuskeln (27). Huruvida den observerade skillnaden i storleken på den flödesmedierade dilatationen beror på olika metaboliska profiler i de två muskelgrupperna är inte känt. I fig. 19 visas också tidsförloppet för den dilatation som framkallas av ökat flöde. Den tröga responsen är särskilt framträdande i arteriolerna i soleus, där minimal dilatation observerades 30 s efter det att det förhöjda flödet påbörjades. Det långsamma tidsförloppet för responsen är också lätt att observera i ledningsartärer hos människor (fig. 20) (22). Efter frigörande av underarmsocklusion (nedströms) når skjuvspänningen (främst en funktion av blodhastigheten) en tidig topp med en långsammare utvecklande topp i diameter, som fördröjs med ∼40 s. Det är också värt att notera att storleken på dilatationen är ∼6 % jämfört med 30-60 % i skelettmuskelarterioler (fig. 19), vilket understryker kärlstorlekens inflytande på storleken på den flödesmedierade dilatationen.

Konducerade reaktioner

Konducerade vasomotoriska reaktioner (även kallade propagerade reaktioner) samordnar fördelningen av blodflödet inom kärlnätverk. Även om den elektrotoniska spridningen av signaler genom gap junctions tycks vara det primära sättet för signalering längs kärlväggen, är det kanske inte det enda sättet. Experimentellt demonstreras denna princip genom mikroinjektion eller mikroiontophores av en kemikalie i små mängder på en diskret punkt på kärlväggen och observation av kärldiametern på en annan plats i uppströmsriktningen (25). Både vasodilatation och vasokonstriktion kan ske längs kärlväggen. Figur 21 visar att applicering av acetylkolin på kärlväggen initierade hyperpolarisering av både endotelceller och glatta muskelceller, vilket ledde till lokal dilatation. Förutom dilatation vid den genomförda platsen 530 μm bort observerades hyperpolarisering i både endotelceller och glatta muskelceller. Applicering av noradrenalin på kärlväggen (fig. 22) initierade depolarisering av den glatta muskeln utan någon förändring av membranpotentialen i endotelcellerna på vare sig den lokala eller den ledda platsen. Dessa experiment tyder således på att signalen för ledningsreaktioner kan ledas längs endotelcellerna, längs glattmuskelcellerna eller båda (29).

Är ledda reaktioner bara en laboratoriekuriositet? Utvärdering av den funktionella betydelsen av denna mekanism kräver en demonstration av att avskaffande av conducted responses försämrar det normala blodflödessvaret vid någon fysiologisk utmaning. Experiment från två laboratorier har visat att ledningsreaktioner är nödvändiga för att aktiv hyperemi skall kunna komma till uttryck fullt ut. Blockering av ledningsreaktioner genom hög osmolär sackaros (2) eller skada av endotelceller med ljusfärgningsmedel (26) (fig. 23) upphävde praktiskt taget diameterförändringar i samband med muskelkontraktion. Dessa resultat visar den funktionella betydelsen av ledd vasodilatation.

Röda blodkroppar

En spännande hypotes som framförts på senare år är att de röda blodkropparna, genom frisättning av en vasodilaterande substans under deoxygenering, skulle kunna reglera sin egen distribution. Detta skulle teoretiskt sett modulera den mikrovaskulära perfusionen som svar på tidsmässiga förändringar i det metaboliska behovet. En substans vars frisättning är korrelerad med hemoglobindesaturering är ATP. Bergfeld och Forrester (3) visade först att ATP frigjordes från mänskliga erytrocyter som svar på en kortvarig exponering för hypoxi. Det faktum att ökningen av ATP var närmare korrelerad med procentandelen reducerat hemoglobin än Po2 tydde på att ATP-frisättning kan vara relaterad till hemoglobinmolekylen (fig. 24) (15). Den modell som beskrivs av Ellsworth et al. (11) visas bildligt i fig. 25. Deoxygenering orsakar frisättning av ATP från den röda blodkroppen genom en process som är kopplad till G-proteiner, adenylcyklas och CFTR. ATP verkar på P2Y-receptorer på endotelet, som frigör en andra budbärare för att orsaka relaxation av glatt muskulatur. Stamler och medarbetare (28) har förespråkat ett analogt paradigm för kväveoxid (NO). NO som är bundet till hemoglobin som nitrosohemoglobin frigörs under deoxygenering. Detta ger vasodilatation genom direkt aktivering av guanylatcyklas i glatta muskelceller. Den lokala kontrollen av blodflödet kan således involvera ämnen (ATP eller NO) som frigörs av röda blodkroppar. Även om definitiva bevis inte har lämnats kan denna mekanism bidra till metabolisk autoreglering.

Alla dessa lokala kontrollmekanismer är integrerade för att ge ett lämpligt blodflöde för att tillgodose vävnadernas behov. Som Jasperse och Laughlin (16) framhåller varierar den relativa betydelsen av var och en av dem längs kärlträdet. Denna princip visas schematiskt i figur 26. Till exempel är myogena och metaboliska reaktioner störst i de minsta arteriolerna, medan flödesmedierad dilatation är viktigare i större än i mindre arterioler. Som tidigare nämnts bör man också ha i åtanke att dessa lokala kontrollmekanismer varierar med avseende på tidsförlopp och mellan olika vävnader.

Sammanfattning

Lokal arteriolär diameter påverkar organens blodflöde och det systemiska blodtrycket. Alla celltyper i blodkärlsväggen kan påverka kärldiametern. Påverkan av lokala kontrollmekanismer (inklusive myogena, metaboliska, flödesmedierade och ledningsbundna reaktioner) varierar över tid, från vävnad till vävnad och mellan kärlgenerationer.

Ingen intressekonflikter, ekonomiska eller andra, har deklarerats av författaren/författarna.