DISKUSSION

I denna stora kohortstudie fann vi att patienter som diagnostiserats med alkoholinducerad fettleversjukdom hade en hög risk för att utveckla skrumplever och för tidig död, för både män och kvinnor. Däremot verkade patienter med typ 1 NAFLD9 ha samma förväntade livslängd som den genomsnittliga normalbefolkningen och risken att utvecklas till leversjukdom i slutstadiet var liten.

Studien baserades på register-, kliniska och histologiska data. LPR är en unik datakälla för övervakning av långtidsutfallet, som i denna kohort av patienter, och registerlänkning med hjälp av det unika personliga identifikationsnumret säkerställer fullständig uppföljning.

Den utskrivningsdiagnos som finns i LPR kan variera i validitet men är generellt sett hög.20-22 Vi minimerade detta problem ytterligare genom en grundlig granskning av de medicinska journalerna och en sökning i patologiregistret som kompletterade den diagnostiska information som finns i LPR. Indexdiagnosen, alkoholist kontra icke-alkoholist, ställdes utifrån informationen om alkoholintag i den medicinska journalen vid tidpunkten för indexbiopsin och innan vi begärde uppgifter från LPR och registret över dödsorsaker. Om patienten hade en alkoholrelaterad diagnos någon gång under uppföljningsperioden karaktäriserades han eller hon dock som en patient med alkoholisk steatos, oavsett alkoholintag. ICD-diagnoserna från registren ändrades eller tolkades inte.

Majoriteten av patienterna hade inte flyttat från upptagningsområdet vid Hvidovre sjukhus och medicinska journaler från uppföljningsperioden fanns tillgängliga. Det kan inte uteslutas att vissa patienter med klinisk cirros behandlades av sin allmänläkare och därmed inte registrerades i LPR. Den danska hälso- och sjukvårdens struktur gör det dock troligt att patienter med kliniskt betydande leversjukdom läggs in på sjukhus, och den långa uppföljningsperioden gör detta ännu mer troligt.

Dödsfallet registreras utan fel i registret över dödsorsaker, medan dödsorsaken kan vara felklassificerad. Felklassificeringar i dödsattesterna kan över- eller underskatta risken för dödsfall till följd av levercirrhos. I gruppen av patienter med känt överdrivet alkoholintag kan man förvänta sig en tendens till överskattning av skrumplever som dödsorsak, medan patienter med icke-alkoholisk fettlever är mindre benägna att misstänkas för kroniska leversjukdomar. Detta skulle underskatta prevalensen av cirrosdiagnosen för denna patientgrupp både i LPR och i registret över dödsorsaker. För de fyra patienter som inte avled på sjukhus är det troligt att en allmänläkare fyllde i dödsattesten. I Danmark är det patientens lokala allmänläkare som skriver dödsattesten vid dödsfall utanför sjukhus. Detta gör att intyget blir mer giltigt på grund av deras kunskap om patienten. Under inklusionsperioden hade en hög andel av de patienter som avled under sjukhusvistelse fått en obduktion utförd. Vi anser att uppgifterna om slutpunkterna för leversjukdom i denna studie är tillräckligt giltiga även om histologisk verifiering inte kunde erhållas i alla fall.

Patienterna klassificerades som icke-alkoholiska eller alkoholiska fettlever på grundval av den information som läkaren fick om alkoholintag vid tidpunkten för indexleverbiopsin. Eftersom detta inte var en prospektiv studie kan giltigheten av det självrapporterade alkoholintaget ifrågasättas och var sannolikt underrapporterat; potentiellt kan patienter med hög alkoholkonsumtion felklassificeras som tillhörande den icke-alkoholiska gruppen. På grund av avsaknaden av en känslig och specifik markör för alkoholism är det omöjligt att bevisa att patienter med NAFLD är icke-drickande. Vi försökte kompensera för denna felklassificering genom att undersöka alla utskrivningar som registrerats i LPR. Om patienten skrevs ut från ett sjukhus under uppföljningsperioden med en alkoholrelaterad diagnos klassificerades han eller hon som alkoholiserad fettlever, oavsett när denna sjukhusvistelse ägde rum. Nio patienter skulle ha klassificerats som icke-alkoholiska, enbart baserat på information om alkoholkonsumtion i läkarrapporten vid tidpunkten för leverbiopsin, men de fick en alkoholrelaterad diagnos registrerad under uppföljningsperioden och omklassificerades därefter till den alkoholiska gruppen. Två av dessa utvecklade skrumplever. Därmed sänktes prevalensen av cirros i den icke-alkoholiska gruppen, vilket sannolikt har ökat klassificeringens validitet.

Patienter kan ha slutat dricka alkohol efter indexleverbiopsin och dessa personer har kanske inte samma risk att utveckla kronisk leversjukdom som personer som fortsätter att dricka.14,15 Studiens utformning gjorde det dock inte möjligt för oss att analysera denna aspekt ytterligare. Samma metod har använts i andra uppföljningsstudier7,15 men genom att använda den unika informationen från registren anser vi att indelningen i de två grupperna, icke-alkoholister och alkoholister, är ännu mer giltig.

Inte alla patienter undersöktes för hepatit B, och test för hepatit C fanns inte tillgängliga vid tidpunkten för indexleverbiopsin. Ingen av dessa patienter hade dock några kända riskfaktorer för utveckling av hepatit C, och den kliniska uppföljningen tydde inte på viral hepatit; dessutom överensstämde leverbiopsierna hos alla patienter med NAFLD eller alkoholisk fettlever och uppvisade inte de typiska fynden för kronisk hepatit C-infektion23,24. Dessutom är Danmark ett område med låg prevalens för infektiös hepatit i den allmänna befolkningen (0,08 %).25,26 Vi inser dock att hepatit C kan förekomma och att vi inte kunde kontrollera denna potentiella störande faktor i uppföljningsstudien.

Bouchier och medarbetare27 observerade en överlevnadsfrekvens på 75 % efter 10 år hos patienter som diagnostiserats med alkoholisk fettlever. Patienter med denna histologiska diagnos hade den bästa överlevnaden inom spektrumet av alkoholiska leversjukdomar. De uppskattade dock överlevnaden i de olika patientgrupperna från tidpunkten för diagnosen, oavsett ålder vid diagnosen. Vi utförde vår statistiska analys med fördröjd inmatning och tog hänsyn till både patientens ålder och tidpunkten för inmatning vid diagnosen. Därmed var åldersfördelningen inte en bias. Vi fann en signifikant högre dödlighet hos patienter med alkoholisk fettlever i jämförelse med både typ 1 NAFLD-patienter och den allmänna befolkningen, vilket tidigare observerats av Orholm och medarbetare28 hos patienter med alkoholrelaterade leversjukdomar. Patienterna i vår kohort med NAFLD hade ett godartat förlopp eftersom endast en av 109 patienter utvecklade cirros efter 16,7 års uppföljning och överlevnaden verkade inte skilja sig från överlevnaden i den allmänna befolkningen när överlevnadskurvorna jämfördes. Vi jämförde inte överlevnadsskattningen statistiskt med den allmänna befolkningen, men överlevnadskurvan för den allmänna befolkningen låg inom konfidensintervallet för gruppen med icke-alkoholisk fettlever för både män och kvinnor (fig 2).

Våra resultat står i kontrast till tidigare rapporter om prognosen för NAFLD1,6,9,11,29-33 och risken för att utveckla kroniska leversjukdomar. Denna diskrepans kan ha flera förklaringar. Andra studier omfattade huvudsakligen utvalda patienter med NASH, vilket förklarar den högre förekomsten av kroniska leversjukdomar. Patientkohorten i vår studie var dock densamma som i andra studier, huvudsakligen överviktiga kvinnor, och vi skulle ha förväntat oss att den naturliga historiken var densamma, med utveckling av NASH och en hög prevalens av cirros. Det verkar som om andra faktorer än fetma bidrar till utvecklingen av kronisk leversjukdom hos patienter med typ 1 NAFLD. Det kan spekuleras om ren icke-alkoholisk fettlever predisponerar för NASH och utveckling av kronisk leversjukdom eller om NASH i första hand utvecklas utan förekomst av fettlever, vilket skulle kunna förklara de uppenbart olika prevalenserna av cirros i studien. Teli och medarbetare7 fann också en god prognos för patienter med ren icke-alkoholisk fettlever. Insulinresistens och hyperlipidemi är andra välkända faktorer som predisponerar för fettlever, men vi har inga uppgifter som styrker denna hypotes. Naturhistorien kan också påverkas av hittills okända genetiska eller näringsmässiga skillnader, vilket skulle kunna förklara de olika resultaten i studier från framför allt USA.

Det har tidigare visats att fetma hos både alkoholiska34 och icke-alkoholiska patienter predisponerar för utveckling av fettlever och kronisk leversjukdom35,36 . Fetma kan vara en bidragande faktor hos patienterna i vår kohort med alkoholisk fettlever, även om det observerade antalet cirrhoser bland de 106 patienterna var jämförbart och inte högre än i andra rapporter om icke-feta patienter med alkoholisk fettlever.15 Icke-alkoholiska patienter i vår kohort hade ett extremt högt median BMI på 42 kg/m2. Detta gör vår population till en utvald grupp, men var också en unik möjlighet att studera den naturliga utvecklingen av NAFLD i en stor kohort med långtidsuppföljning. Trots att de var mycket överviktiga utvecklade endast en av dem cirros under de 16,7 år som följdes upp.

Slutsatsen är att vi i denna långtidsuppföljningsstudie påvisade en hög prevalens av cirros hos patienter med alkoholisk fettlever, i motsats till ett godartat kliniskt förlopp hos patienter med typ 1 NAFLD utan någon överdödlighet. Det är viktigt för kliniker att inse att fettlever är en av de vanligaste orsakerna till leverdysfunktion, men få icke-alkoholiska individer verkar utveckla kronisk leversjukdom. Det behövs dock mer information om NAFLD:s naturalhistoria i stora prospektiva uppföljningsstudier för att vägleda framtida beslut om diagnostisk strategi och identifiering av undergrupper med risk för att utveckla kronisk leversjukdom och det potentiella behovet av framtida specifika behandlingar.