Introduktion

Aluminiumfosfid och zinkfosfid är effektiva fumiganter och rodenticider som används i stor utsträckning i många länder, särskilt i utvecklingsländer. Vid intag kommer fosfiderna i kontakt med vätskor i tarmen och omvandlas till fosforgas, som sedan absorberas i blodomloppet. Fosfin är en mycket giftig gas hos människor och utövar sina effekter genom många föreslagna mekanismer, inklusive hämning av cytokrom C-oxidas och oxidativ respiration.1,2 Fosfin påverkar främst det kardiovaskulära, respiratoriska, gastrointestinala (GI), hepatobiliära och hematologiska systemet och orsakar elektrolyt- och metaboliska abnormiteter.1,2 De allvarliga kliniska symtomen hos patienter med fosfinförgiftning omfattar cirkulationskollaps, hypotoni, lungödem, hjärtsvikt, hjärtarytmi och akut njursvikt.1,3,4 Ingen specifik antidot har identifierats; därför är den huvudsakliga behandlingen stödjande vård. Även om vissa ansträngningar har gjorts för att fastställa effektivare interventioner och mediciner för hantering, är dödligheten fortfarande hög, särskilt för aluminiumfosfidförgiftning. Även om aluminiumfosfider och zinkfosfider genererar fosforgas i människokroppen skiljer sig vissa kliniska drag och dödligheten mellan dessa två metallfosfider.5,6

Zinkfosfid är en grå kristallin förening eller ett gråsvart pulver.1,2 I Thailand är zinkfosfid (Zn3P2) en vanligt förekommande rodenticid för hushållsbruk på grund av den låga kostnaden och den stora tillgången. Kliniska studier och rapporter om zinkfosfidförgiftning hos människor är begränsade.3,7-11 Därför utfördes denna studie för att fastställa de kliniska egenskaperna, resultaten och faktorer som är förknippade med dödsfall i fall av zinkfosfidförgiftning i Thailand.

Material och metoder

Studieutformning

Vi utförde en treårig retrospektiv kohortstudie (juli 2013-juni 2015) med hjälp av data från Ramathibodi Poison Center Toxic Exposure Surveillance System. Det primära resultatet var de kliniska egenskaperna och resultatet av alla fall av zinkfosfidförgiftning. Det sekundära utfallet var de faktorer som var förknippade med dödlighet.

Denna studie godkändes av styrelsen för den institutionella etiska kommittén vid Ramathibodi-sjukhuset, medicinska fakulteten, Mahidol-universitetet, och patientens samtycke ansågs inte nödvändigt på grund av studiens retrospektiva karaktär.

Studiemiljö och population

Studiemiljön var ett giftcenter på ett tertiärt undervisningssjukhus som huvudsakligen konsulterades av medicinsk personal (~15 000-20 000 konsultationer/år).

Alla patienter med zinkfosfidexponering som konsulterades på Ramathibodi Poison Center ingick i studien. Diagnosen zinkfosfidförgiftning baserades på kliniska data, inklusive en historia av intag av rodenticid med information om rodenticidets varumärke eller egenskaper, och/eller patienterna tog med sig rodenticidbehållarna till sjukhuset. Uteslutningskriteriet var samtidig intag av andra läkemedel, örter eller bekämpningsmedel.

Studieprotokoll

Vi samlade in uppgifter om alla patienter som ingick i studien. Uppgifterna omfattade demografiska uppgifter, medicinsk historia, kliniska särdrag, laboratorieresultat, behandlingsmodaliteter, uppföljningsuppgifter, slutdiagnos och resultat.

Hypotension definierades som ett systoliskt blodtryck på <90 mmHg. Chock identifierades som hypotension med tecken på dålig vävnadsperfusion. Gulsot definierades som karakteristiska kliniska fynd vid fysisk undersökning med en plasmabilirubinkoncentration på >1,5 mg/dl. Hypoglykemi definierades som en plasmaglukoskoncentration på <60 mg/dL eller diagnostiserades utifrån de uppgifter som erhållits vid uppföljningssamtalet. Akut njurskada diagnostiserades utifrån den kliniska anamnesen och laboratoriedata med hjälp av kriterierna från nätverket för akut njurskada (Acute Kidney Injury Network). Vi antog att nästan alla patienter var friska och hade normal njurfunktion före förgiftningen.

Vi använde PASW Statistics for Windows, version 18 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) för att analysera uppgifterna. Kontinuerliga data presenterades som medelvärde och standardavvikelse, och kategoriska data presenterades som frekvens och procentandel. Jämförelser mellan grupperna analyserades med Students t-test om data var normalfördelade och med Mann-Whitney U-testet i annat fall. Skillnader i kategoriska variabler utvärderades med chi-två-analys och Fishers exakta test. Ett P-värde på <0,05 ansågs statistiskt signifikant.

Resultat

Totalt identifierades 489 patienter med zinkfosfidexponering. När vi exkluderade patienter med samförgiftning ingick 455 förgiftade patienter i vår studie. Exponeringsomständigheterna var avsiktlig förgiftning eller självmordsförsök (84,4 %), oavsiktlig exponering (15,4 %) och yrkesmässig exponering (0,2 %). Exponeringsvägen var antingen oral (99,3 %) eller inandning (0,7 %).

Totalt 34 patienter (7,5 %) hade en historia av att dricka alkohol när de tog zinkfosfid. De flesta patienter (59,8 %) kunde inte komma ihåg det exakta varumärket på rodenticiden; de kunde dock beskriva rodenticidens egenskaper, t.ex. färgen på pulvret. Patienternas kliniska egenskaper och demografiska data visas i tabell 1. Patienternas kliniska presentationer och vitala tecken sammanfattas i tabell 2. De flesta patienterna presenterade sig med illamående och kräkningar. Dessutom hade de flesta patienterna normala laboratorietestresultat vid den första presentationen. Tre patienter genomgick mätning av serumkortisolkoncentrationen medan de befann sig i ett chocktillstånd. Kortisolkoncentrationen var 27,8 μg/dL hos en patient och >60 μg/dL hos de andra två patienterna. Bland 26 patienter var röntgenfynden från bröstkorgen normala hos 19 patienter (73,1 %) och onormala hos 7 patienter. Bröströntgenavvikelserna var lungödem hos fem patienter (19,2 %) och infiltration hos två patienter (7,7 %).

Tabell 1 Kliniska egenskaper hos patienter med zinkfosfidförgiftning Förkortningar: min, minimum; max, maximum.

Tabell 2 Kliniska presentationer och vitala tecken vid presentation

För 83 patienter erhölls ett elektrokardiogram (EKG) vid presentation. De avvikelser som upptäcktes bland dessa 83 patienter var sinustakykardi (18,1 %), förmaksflimmer (4,8 %), sinusbradykardi (1,2 %) och högra grenblock (1,2 %).

Behandlingsmetoderna omfattade intravenös vätska (85,3 %), magsköljning (74,7 %), aktivt kol (73,2 %) och syrgasbehandling (9,7 %). Endotrakeal intubation utfördes hos 31 (6,8 %) patienter, infusion av inotropa läkemedel hos 19 (4,2 %) patienter, administrering av hydrokortison hos 4 (0,9 %) patienter och hyperinsulinemi-ekglykemibehandling hos 4 (0,9 %) patienter. Nästan alla patienter (97,1 %) togs in på sjukhuset, vanligtvis på den allmänna avdelningen (94,3 % av alla intagna patienter). Medianlängden för sjukhusvistelsen var 2 dagar (intervall 1-9 dagar). Dödligheten i vår studie var 7 % (32 patienter). Av de 32 patienterna som avled hade 2 oavsiktligt intagit zinkfosfid och 30 hade försökt begå självmord (avsiktligt intag). De flesta av de patienter som dog (75 %) utvecklade systemiska symtom såsom kardiovaskulära eller respiratoriska symtom inom 24 timmar efter intag, medan de övriga (25 %) utvecklade systemiska symtom 24-48 timmar efter intag. Totalt 17 patienter (53,1 % av dödsfallen) utvecklade systemiska symtom och dog inom 24 timmar efter intag. Tio (31,3 %) och fyra patienter (12,5 %) dog 24-48 respektive 48-72 timmar efter intag. En patient utvecklade systemiska symtom den första dagen efter intag, men dog den femte dagen efter intag; hans död orsakades dock inte av intag av zinkfosfid. Av de patienter som dog dog de som utvecklade systemiska symtom inom de första 48 timmarna efter det att symtomen uppstod. Sammanlagt 15 patienter som dog genomgick en EKG-registrering medan de hade hjärtstillestånd. EKG:n för fem, nio och en patient visade ventrikulär takykardi eller ventrikelflimmer, pulslös elektrisk aktivitet respektive asystoli.

Vi utförde en subgruppsanalys av de faktorer under intagningen som var förknippade med dödlighet på sjukhuset mellan de patienter som dog och de som överlevde. Alla 442 patienter som togs in på sjukhuset analyserades. De kliniska egenskaperna och laboratoriefynden jämförs mellan de patienter som överlevde och dog i tabell 3. De faktorer som var signifikant olika mellan de patienter som överlevde och dog var ålder, varaktighet från zinkfosfidexponering till sjukhusbesöket, onormala vitala tecken vid presentationen (takykardi, lågt blodtryck eller chock och takypné), acidos, hypernatremi, hyperkalemi, akut njurskada under sjukhusvistelse, hypoglykemi under sjukhusvistelse, intubering med endotrakealtubus och inotropt behov under sjukhusvistelse. Inga signifikanta skillnader hittades när det gäller kön, samkonsumtion av alkohol, temperatur vid presentationen, syrgasmättnad vid presentationen, Glasgow coma scale score vid presentationen (<8, 9-12 eller >13), total bilirubinkoncentration, magsköljning eller administrering av aktivt kol. Mängden intagen zinkfosfid kunde inte uppskattas exakt, därför inkluderade vi inte denna mängd som en faktor att analysera.

Tabell 3 Statistiskt signifikanta skillnader i kliniska egenskaper och laboratoriefynd mellan patienter som överlevde och dog Abkortningar: SD, standardavvikelse; min, minimum; max, maximum.

Diskussion

Zinkfosfid är lagligt, billigt och lättillgängligt i Thailand. Enligt våra uppgifter är det en vanligt förekommande rodenticid som är inblandad i ~150 fall av förgiftning per år från alla regioner i Thailand. Det är också ett vanligt medel för avsiktlig självförgiftning. Den vanligaste presentationen i den aktuella studien var milda gastrointestinala symtom som illamående och kräkningar, och de flesta patienterna hade normala laboratorietestresultat vid den första presentationen.

I en studie uppgav författarna att rodenticidförgiftning med zinkfosfid är en orsak till akut leversvikt hos många indiska patienter.12 Intressant nog utvecklade ingen av patienterna i den aktuella studien allvarlig leverskada eller akut leversvikt under sjukhusvistelsen. Detta skiljer sig från resultaten i flera andra studier.12-12 Denna diskrepans kan delvis förklaras av skillnaderna i zinkfosfidprodukterna mellan olika länder, till exempel kan sammansättningen eller de ämnen som tillsätts vara olika.

Både hyperglykemi och hypoglykemi har rapporterats som kliniska kännetecken för fosfidförgiftning.1,8,11,15-18 Hypoglykemi kan vara ihållande och allvarlig.1,8 I den aktuella studien var hypoglykemi det kliniska kännetecknet för zinkfosfidförgiftning, särskilt i allvarliga fall och hos patienter som avled.

Röntgen av bröstkorgen och EKG vid den första presentationen var normala hos de flesta patienter. Vissa patienter utvecklade dock senare allvarliga symtom och tecken; därför är noggrann observation av patienter med zinkfosfidförgiftning nödvändig. De flesta patienterna utvecklade systemiska symtom inom de första 24 timmarna; de övriga utvecklade dock sådana symtom inom 24-48 timmar. På grundval av dessa resultat rekommenderar vi att patienterna observeras på sjukhus i 2 dagar.

Den första symtomutvecklingen hos patienter med aluminiumfosfidförgiftning är vanligtvis mycket snabb. Skillnaden i symtomdebuttiderna mellan dessa två metallfosfider kan delvis förklaras av att aluminiumfosfid är instabil; detta resulterar i att den systemiska toxiciteten börjar snabbt efter intag.1,6 Däremot är zinkfosfid en relativt stabil förening. En annan föreslagen förklaring är att fosfin kan delta i en annan reaktion för att bilda en intermediär förening.6 Den aktuella studien bekräftade detta kliniska särdrag med ett fördröjt intervall mellan intag av zinkfosfid och uppkomsten av systemisk toxicitet, även hos patienter som redan hade utvecklat gastrointestinala symtom. I enlighet med EKG-fynden under hjärtstilleståndet kan dödsfallen i denna studie också ha orsakats av olika systemiska avvikelser. En EKG-registrering under hjärtstillestånd utfördes dock endast hos ett litet antal patienter som avled.

De flesta patienterna i den aktuella studien genomgick GI-dekontaminering, inklusive magsköljning och administrering av aktivt kol. Detta tyder på att de flesta medicinska institutioner inkluderade dessa förfaranden i sitt protokoll för hantering av förgiftningar. Även om sekundär exponering har rapporterats,1,19 visar våra uppföljningsdata att ingen sekundär exponering bland den medicinska personalen varken registrerades eller rådfrågades om efter magsköljningsförfarandet. Den specialist vid giftinformationscentralen som följde upp patienterna per telefon kanske inte specifikt frågade efter sekundär exponering efter detta förfarande. Vi kan inte slutgiltigt dra slutsatsen att det inte förekom någon sekundär kontaminering, men den medicinska personalens exponering för zinkfosfid upptäcktes inte uppenbart. Hydrokortison och hyperinsulinemi-euglykemibehandlingar gavs till allvarligt förgiftade patienter som utvecklade chock, men dessa patienter dog så småningom. När detta resultat kombinerades med serumkortisolnivån, särskilt hos de två patienterna med en serumkortisolkoncentration på >60 μg/dL under chocken, ansåg vi att en binjurekris, inklusive steroidbehandling, kanske inte var en huvudorsak till denna förgiftning. Även om vissa studier20,21 har funnit att fosfidförgiftning orsakar allvarliga förändringar i binjurarnas histopatologi och påverkar adrenokortikalt engagemang, utfördes dessa studier på patienter med aluminiumfosfidförgiftning. Ytterligare studier krävs för att klargöra effekterna på binjuresystemet och fördelarna med behandling av zinkfosfidförgiftning, särskilt hos kritiskt sjuka patienter.

Dödligheten i vår studie var 7 % (32 patienter), vilket är lägre än vid aluminiumfosfidförgiftning. Även om några patienter oavsiktligt fick i sig zinkfosfid av misstag dog de. Därför är övervakning av alla patienter med zinkfosfidförgiftning nödvändig.

I en studie av zinkfosfidförgiftning5 dog endast 4 av 102 patienter. I en mindre studie dött däremot 5 av 20 patienter (25 % dödlighet).3 Därför var dödligheten i vår studie, som omfattade 455 patienter, låg (<10 %). De andra studierna utfördes dock i olika länder som kan ha använt olika zinkfosfidprodukter eller olika hanteringsprotokoll; detta kan ha bidragit till skillnaderna i mortaliteten.

Vi fann att äldre patienter, de som besökte sjukhuset sent eller fick den initiala behandlingen sent och de som hade onormala vitala tecken eller elektrolytkoncentrationer vid presentationen kan representera högriskpatienter som bör övervakas noga eller få tidig understödjande behandling. Deras kardiovaskulära och respiratoriska symtom bör observeras. Dessutom bör deras elektrolytkoncentrationer, njurfunktion och blodglukosnivå övervakas eftersom avvikelser i dessa laboratorieparametrar är förknippade med dödlighet.

De faktorer som var förknippade med dödsfall i vår studie överensstämde med de faktorer som identifierats i andra studier av fosfidförgiftning.22,23 Låg Glasgow Coma Scale-poäng vid presentationen var dock inte förknippad med dödlighet i vår studie; detta skiljer sig från resultaten i en annan studie.22 Författarna till den studien fann att chock och förändrat mentalt status var prognostiska faktorer hos patienter med aluminiumfosfidförgiftning.22 Detta kan förtydligas av möjligheten att samförtrogenheten med alkohol hos vissa av våra patienter orsakade deras medvetandedepression och kanske inte var förknippad med de systemiska symtomen.

Vår studie hade vissa begränsningar. För det första var det en retrospektiv studie och kan ha innehållit ofullständiga uppgifter. För det andra var diagnosen huvudsakligen beroende av den historia som patienterna rapporterade till den medicinska personalen; därför kan inte alla historier ha varit tydliga eller helt korrekta. Slutligen kunde inga laboratoriedata användas för att slutgiltigt bekräfta diagnosen zinkfosfidförgiftning och vissa blodkemiska resultat, t.ex. från arteriell blodgasanalys, kunde inte erhållas på grund av laboratoriernas begränsade resurser på små sjukhus.

Slutsats

Zinkfosfidförgiftning orsakar fortfarande dödsfall. De flesta patienter har milda symtom, och gastrointestinala symtom är de vanligaste. Patienterna i vår studie uppvisade onormala vitala tecken (särskilt chock, takypné och takykardi) eller onormala elektrolyter (särskilt acidos); sådana patienter bör övervakas noga och behandlas aggressivt. Patienterna bör observeras på sjukhuset i 2 dagar, och deras elektrolytkoncentrationer, njurfunktion och blodglukosnivåer bör följas upp. Kardiovaskulära och respiratoriska problem bör observeras eftersom de är dödsorsaken hos vissa patienter.

Acknowledgments

Avsnittet av denna artikel presenterades vid den 36:e internationella kongressen för den europeiska sammanslutningen av giftcentraler och kliniska toxikologer (European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists (EAPCCT)) 24-27 maj 2016 i Madrid, Spanien, som en affischpresentation med preliminära resultat. Posterns abstrakt publicerades i ”Poster Abstracts” i Clinical Toxicology: http://www.eapcct2016.com/images/site/EAPCCT_2016_congress_abstracts.pdf.

Oppenläggning

Författarna rapporterar inga intressekonflikter i detta arbete.

		Proudfoot AT. Aluminium- och zinkfosfidförgiftning. Clin Toxicol (Phila). 2009;47(2):89-100.
			Bumbrah GS, Krishan K, Kanchan T, Sharma M, Sodhi GS. Fosfidförgiftning: en litteraturgenomgång. Forensic Sci Int. 2012;214(1-3):1-6.
			Chugh SN, Aggarwal HK, Mahajan SK. Zinkfosfidförgiftningssymptom: analys av 20 fall. Int J Clin Pharmacol Ther. 1998;36(7):406-407.
			Dogan E, Guzel A, Ciftci T, et al. Zinkfosfidförgiftning. Case Rep Crit Care. 2014;2014:589712.
		Hassanian-Moghaddam H, Shahnazi M, Zamani N, Rahimi M, Bahrami-Motlagh H, Amiri H. Plain abdominal radiografi: ett kraftfullt verktyg för att prognostisera utfallet hos patienter med zinkfosfidförgiftning. Clin Radiol. 2014;69(10):1062-1065.
			Marashi SM. Vad händer egentligen efter intag av zinkfosfid? En debatt mot den nuvarande föreslagna mekanismen för fosfinfrisättning vid zinkfosfidförgiftning. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19(22):4210-4211.
		Kamal Ael A, Abd el-Hamid DM, Hatch DL, Ahmed Ael N. Epidemiologisk studie av den påstådda zinkfosfidförgiftningen i Kom Ombo-distriktet april 1996. J Egypt Public Health Assoc. 1999;74(1-2):175-191.
			Frangides CY, Pneumatikos IA. Persisterande svår hypoglykemi vid akut zinkfosfidförgiftning. Intensive Care Med. 2002;28(2):223.
			Sangle SA, Thomas A, Verma S, Wadia RS. Zinkfosfidförgiftning. J Assoc Physicians India. 1987;35(8):591-594.
			Rodenberg HD, Chang CC, Watson WA. Intag av zinkfosfid: en fallrapport och en översikt. Vet Hum Toxicol. 1989;31(6):559-562.
			Patial RK, Bansal SK, Kashyap S, Sharma AK, Sharma B. Hypoglykemi efter zinkfosfidförgiftning. J Assoc Physicians India. 1990;38(4):306-307.
		Saraf V, Pande S, Gopalakrishnan U, et al. Akut leversvikt till följd av förgiftning med rodenticid som innehåller zinkfosfid: kliniska kännetecken och prognostiska indikatorer för behov av levertransplantation. Indian J Gastroenterol. 2015;34(4):325-329.
		Chittora MD, Meena SR, Gupta DK, Bhargava S. Akut leversvikt vid aluminiumfosfidförgiftning. J Assoc Physicians India. 1994;42(11):924.
			Bayazit AK, Noyan A, Anarat A. A child with hepatic and renal failure caused by aluminium phosphide. Nephron. 2000;86(4):517.
			Mehrpour O, Alfred S, Shadnia S, et al. Hyperglykemi vid akut aluminiumfosfidförgiftning som en möjlig prognostisk faktor. Hum Exp Toxicol. 2008;27(7):591-595.
		Jain J, Jain VV, Gupta OP, Jaikishen A. Transient hyperglycemia in zinc phosphide poisoning. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(1):145-146.
		Jamshed N, Ekka M, Aggarwal P, Narayan S. Severe hypoglycemia as a presenting feature of aluminum phosphide poisoning. Ann Saudi Med. 2014;34(2):189.
		Mehrpour O, Aghabiklooei A, Abdollahi M, Singh S. Severe hypoglycemia following acute aluminum phosphide (rice tablet) poisoning; a case report and review of the literature. Acta Med Iran. 2012;50(8):568-571.
			Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Yrkesmässig fosforgasförgiftning på djursjukhus från hundar som fått i sig zinkfosfid – Michigan, Iowa och Washington, 2006-2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012;61(16):286-288.
			Arora B, Punia RS, Kalra R, Chugh SN, Arora DR. Histopatologiska förändringar vid aluminiumfosfidförgiftning. J Indian Med Assoc. 1995;93(10):380-381.
			Chugh SN, Ram S, Sharma A, Arora BB, Saini AS, Malhotra KC. Adrenokortikalt engagemang vid aluminiumfosfidförgiftning. Indian J Med Res. 1989;90:289-294.
		Louriz M, Dendane T, Abidi K, Madani N, Abouqal R, Zeggwagh AA. Prognostiska faktorer vid akut aluminiumfosfidförgiftning. Indian J Med Sci. 2009;63(6):227-234.
			Mathai A, Bhanu MS. Akut aluminiumfosfidförgiftning: kan vi förutsäga dödligheten? Indian J Anaesth. 2010;54(4):302-307.