Targeting JAK

Janus kinase (JAK)-hämmare är små molekyler, cirka 400 Da, som kan administreras som orala läkemedel. Dessutom är de lätta att nå cellens inre och hämmar direkt intracellulära signalmolekyler (Jegatheeswaran et al., 2019). Olika JAK-hämmare har olika måltavlor: Tofacitinib riktar sig mot JAK1-JAK3, Baricitinib riktar sig mot JAK1 och JAK2, Upadacitinib och Filgotinib riktar sig mot JAK1, Peficitinib riktar sig mot JAK3 och JAK1 och Decernotinib riktar sig mot JAK3 (Jegatheeswaran et al., 2019). Resultaten av kliniska fas IIb- och fas III-studier visade signifikant klinisk effekt och säkerhet för Tofacitinib (5 och 10 mg bid) hos patienter med RA (Tanaka et al., 2015; van der Heijde et al., 2013; Lee et al., 2014). Vid jämförelse med placebo och MTX sågs signifikant högre ACR20-, ACR50- och ACR70-svarfrekvenser i båda de två behandlingsarmarna med Tofacitinib. Vissa deltagare uppnådde också låg sjukdomsaktivitet med DAS28 (CRP) < 3,2 och klinisk remission DAS28 (CRP) < 2,6 i samtliga studier vid båda doserna. Dessutom var kombinationsbehandlingen med Tofacitinib och MTX inte bättre än behandlingen med kombinationen adalimumab och MTX, men Tofacitinib monoterapi var inte bättre vid 6 och 12 månaders behandlingstid (Tanaka et al., 2015). I en fas III ORAL Scan RCT utvärderades hållbarheten av respons (inklusive klinisk effekt, strukturell progression och säkerhet) av Tofacitinib hos aktiva RA-patienter som har otillräckligt svar på MTX (MTX-IR). Resultaten visade effekt- och säkerhetsutfall till och med månad 24 i den avslutade RCT:n (van der Heijde et al., 2019).

Baricitinib riktar sig selektivt mot JAK1 och JAK2. I fas IIb- och fas III-studier visades effekten av Baricitinib då högre ACR20, 50 och 70 uppnåddes vid både 2 och 4 mg doser av Baricitinib (van der Heijde et al., 2019; Genovese et al., 2016a; Keystone et al., 2015). Låg sjukdomsaktivitet (DAS28 < 3,2) och remission (DAS < 2,6) var också uppenbara och med 4 mg-dosering uppnåddes maximal effekt, vilket visades i snabba och betydande kliniska resultat. Dessutom översteg effekten av baricitinib plus MTX den av adalimumab plus MTX hos RA-patienter med MTX-inadekvat svar (Fleischmann et al., 2017). Det godkändes i juni 2018 för behandling av måttligt till svårt aktiva RA-patienter med otillräckligt svar på ett eller flera läkemedel mot tumörnekrosfaktorer (TNFis).

JAK1-hämmare Upadacitinib är utformad för att rikta sig mot JAK-1 i stället för JAK-2 eller JAK-3 med stor potens. Hos personer med stabil bakgrund av MTX men otillräckligt svar på MTX uppvisade Upadacitinib framträdande klinisk effekt i ACR20, ACR50, ACR70 och DAS28CRP (Genovese et al., 2016b). En fas IIb doseringsstudie av Upadacitinib (upp till 18 mg två gånger dagligen) visade dosberoende förbättringar hos RA-patienter som är refraktära mot anti-TNF-biologiska läkemedel, vilket var jämförbart med andra JAK-hämmare, såsom Baricitinib och Tofacitinib (Kremer et al., 2016). I fas IIb- och fas III-studier visade Upadacitinib (15 och 30 mg daglig administrering) en signifikant förbättring av ACR20-, ACR50-, ACR70- och DAS28CRP-poäng hos RA-patienter med otillräckligt svar på DMARDS och tidigare biologiska läkemedel (Genovese et al., 2016b, 2018a; Burmester et al., 2018). Vidare visade en uppföljande klinisk fas III-studie att jämfört med dem som fortsatte med sina tidigare MTX-doser, observerades RA-patienter som var intoleranta mot MTX, som bytte till Upadacitinib monoterapi (15 eller 30 mg dagligen) utan samtidig MTX, med ett brett spektrum av effektutfall i kliniska indikationer och symtom (Smolen et al., 2019).

Filgotinib är JAK1-hämmare. Studier har visat att 200 mg är den maximala dagliga dosen med farmakodynamiskt svar av Filgotinib, därmed antas daglig dos av Filgotinib som sträcker sig från 50 till 200 mg för närvarande i DARWIN fas IIb-studien (Namour et al., 2015). I en fas IIb-dosbestämningsstudie framkallade Filgotinib på 50, 100 eller 200 mg, som tilläggsbehandling till MTX hos RA-patienter med otillräckligt svar på MTX, klart dosberoende och ihållande effekter på tecken och symtom på RA fram till vecka 24 (Westhovens et al., 2017). En annan fas IIb-studie av Filgotinib visade dosberoende resultat där 100 mg bid gav de mest signifikanta resultaten. Högre ACR20/50 sågs vid alla doser vid 12 veckor och bibehölls vid 24 veckor med monoterapi av Filgotinib (Vanhoutte et al., 2017; Kavanaugh et al., 2017). I dessa studier är Filgotinib inte bara förknippat med snabbt insättande av förbättringar av RA-tillståndet, utan kan också uppnå bättre patientrapporterade resultat (PROs) och hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL) under 24 veckors behandling (Genovese et al., 2018b).

Peficitinib riktar sig mot JAK1 och JAK3, med mer selektion för JAK3 och sällan potent för JAK2. I fas IIb-studier visade patienter med RA men refraktära mot flera DMARDs som fick en gång dagligen 25, 50, 100 respektive 150 mg plus begränsade DMARDs en dosberoende hastighet i ACR20 vid vecka 12 (Genovese et al., 2017). Och Peficitinib (100-150 mg) i monoterapi visade klinisk effekt hos MTX-IR-patienter vid doser vid 12 veckor när det gäller ACR20, 50 och DAS28-poäng (Vanhoutte et al., 2017; Takeuchi et al., 2016). Högre ACR-procenttal hittades hos RA-patienter med DMARD- och MTX-IR, dock utan statistisk signifikans (Kivitz et al., 2017). Peficitinib rekommenderas alltså för behandling av patienter med måttligt till svårt aktiv RA som visar otillräckligt svar på eller är intoleranta mot MTX eller andra DMARDs. Decernotinib riktar sig selektivt mot JAK3. I en fas II/IIb-studie konstaterades effekten av decernotinib (50-150 mg bid) som monoterapi med signifikanta ACR 20/50/70- och DAS28-poäng jämfört med placebo hos patienter med misslyckad DMARD-behandling (Fleischmann et al., 2015). Dessutom har man också funnit klinisk effekt och säkerhet i kombination med Decernotinib och MTX i randomiserade kontrollerade fas II/IIb-studier (Genovese et al., 2016c). I den senare randomiserade multicenterstudien i fas IIb antogs MRT för att bedöma tidiga patologiska förändringar i lederna. Dekernotinib (100, 150, 200 mg q.d. eller 100 mg b.i.d.) i kombination med givna stabila DMARDs minskade synovit och osteit utvärderade med MRI hos RA-patienter med utebliven respons på en enda DMARD, och det fanns en dosberoende respons i ACR20/50/70, DAS28-poäng och RA MRI scoring system (Genovese et al., 2016d).