Introduktion

Novel psychoactive substances (NPS) refererar till nya syntetiska föreningar eller derivat av mer kända missbrukssubstanser som har dykt upp under de senaste två decennierna (1). Som exempel kan nämnas derivat av cannabis, substituerade fenyletylaminer eller katinoner (badsalter). Termen NPS kan omfatta ämnen som används av andra kulturer, men som är nya för västerländska användare, t.ex. khat (badsaltets föregångare), kratom eller Salvia. Den ökande användningen av NPS är kopplad till ökningen av sociala medier som ett sätt att diskutera användningen av NPS och distribuera själva produkten (2).

Användningen av NPS är ett folkhälsoproblem. Användning av substituerade amfetaminer är förknippad med plötslig hjärtdöd och njursvikt (3). Användning av badsalt är förknippad med akut och ihållande psykos (3). Användning av tryptaminderivat är förknippad med psykos och långvarig psykiatrisk försämring, inklusive ångest och paranoia (4). Författarna kunde inte hitta någon studie i litteraturen som kvantifierar konsekvenserna av nya psykoaktiva substanser i termer av sjukdomsjusterade levnadsår eller monetära konsekvenser.

Kemiska analyser av nya psykoaktiva substanser som frivilligt lämnats in av användare tyder på att nya psykoaktiva substanser ofta konsumeras tillsammans med andra substanser snarare än isolerat (5). En kombination av substanser kan ha färre biverkningar än någon enskild substans. Termen candyflipping avser kombinationen av LSD och MDMA (ecstasy) (6). Denna kombination beskrevs för första gången i början av 1980-talet, några år efter att MDMA blev mer allmänt tillgängligt (7). Candyflipping verkar öka styrkan och varaktigheten av MDMA-liknande effekter, samtidigt som risken för överdosering av MDMA minskar. MDMA är också känt för att kombineras med andra amfetaminer, alkohol och syntetiska cannabinoider (8). Rapporter om polysubstansanvändning kan också återspegla kontaminering under hemlig tillverkning och spridning.

Sociala medier har dykt upp som informativa datakällor för att spåra beteenden i den allmänna befolkningen. Ungdomar och unga vuxna, som är de mest beskrivna konsumenterna av NPS (3, 9), kommunicerar ofta öppet på nätet. Huruvida kvaliteten på data från sociala medier är likvärdig med den från mer traditionella metoder för syndromövervakning håller fortfarande på att fastställas. Trovärdiga doser av dextrometorfan kan härledas från YouTube-kommentarer (10). Uppskattningar av den geografiska fördelningen av opioidmissbruk i Förenta staterna från Twitter har en enastående överensstämmelse med dem från National Survey on Drug Usage and Health (11). Språket på Twitter korrelerar med den geografiska spridningen av hjärtsjukdomar (12).

Traditionella metoder för syndromövervakning är svåra att tillämpa på epidemiologin för nya psykoaktiva ämnen. Nationella undersökningar, såsom National Survey on Drug Usage and Health, äger rum en gång om året och omfattar personliga intervjuer. Analyser av samtal till giftcentraler eller möten med vårdgivare ger en snedvriden bild av mönstren för användning av NPS.

Vår metod hade två breda mål:

1. Visa att uppgifter om användning av flera substanser kan extraheras från användares inlägg på nätet

2. Visa att vi från dessa uppgifter kan härleda nya såväl som kända kombinationer av substanser.

Insatsen att härleda kända kombinationer av substanser kommer att stärka trovärdigheten hos inlägg på nätet som källa till denna typ av uppgifter. Vårt tillvägagångssätt var att använda tekniker från naturlig språkbehandling och Big Data för att analysera Lycaeum. Lycaeum är en webbplats och ett Internetforum som ägnar sig åt att främja information om psykoaktiva substanser (13).

Material och metoder

2.1. Översikt

Vi skrev programvara i programmeringsspråket Python (14) för att extrahera användarinlägg från Lycaeum, identifiera nya psykoaktiva substanser och analysera innehållet i inläggen. Inläggen består av ostrukturerad text, även kallad fritext, som liknar avsnittet ”Comments” efter online-artiklar på New York Times eller Financial Times webbplatser. Vi inkluderade endast offentliga inlägg i analysen. Vi utelämnade inlägg som markerats som borttagna eller flaggats av moderatorn.

2.2. Förvärv av användarinlägg

Vi utvecklade en webbskrap med Pythonpaketet scrapy (15) för att extrahera alla tillgängliga inlägg (n = 9 289) från Lycaeums start 1996 till december 2016. Vi lemmatiserade inläggen och tog bort stoppord med hjälp av nltk, Pythons Natural Language Toolkit (16). Lemmatisering avser omvandling av alla lexikala och semantiska varianter av ett ord till en grundform. Man lemmatiserar till exempel reading, reads och reader till read. Lemmatisering är ett sätt att gå från den faktiska ostrukturerade texten till en lätthanterlig representation av den underliggande semantiken. Att ta bort stoppord innebär att man filtrerar bort ord som ”the” eller ”a”, som förekommer ofta men som tillför lite information till texten. Att ta bort stoppord är ett vanligt tillvägagångssätt för att få ordfrekvensen att mer exakt approximera den relativa förekomsten av begrepp i en text.

2.3. Identifiering av ämnen

Vi använde en trestegsprocess för att identifiera ämnen. Vi använde nltk för att identifiera alla substantiv före lemmatisering. Författarna MC och AM kurerade var och en för sig manuellt denna lista för att identifiera de substantiv som sannolikt endast hänvisade till droger. Endast substantiv som identifierades av både AM och MC som sannolikt endast relaterade till droger användes för efterföljande analys. Författare DY korsrefererade denna lista med Wikipedia, PubChem och DrugBank för att få fram standardstavningen och en lista över synonymer för varje potentiell substans. Denna korshänvisning kartlade till exempel xanny, en variant av Xanax, till alprazolam. Författarna DY och MC kommenterade varje läkemedel med avseende på dess läkemedelsklass. Vi övervägde följande klasser: lugnande-hypnotisk, hallucinogen, stimulerande, nootropisk, psykiatrisk, antikolinergisk, analgetisk, antipyretisk, antiemetisk, antihypertensiv, cannabinoid eller kontaminant.

2.4. Beräkning av korrelation

För att identifiera mönster av samnämnanden av substanser skapade vi en matris för läkemedelspost, så att den ij:e posten i denna matris är 1 om läkemedlet i nämns i post j annars -1. Vi beräknade sedan korrelationen mellan mönstren för omnämnande av alla par av droger i hela Lycaeum-korpusen. Vi beräknade korrelationen mellan två läkemedel, a och b, som den inre produkten av motsvarande rader i matrisen för läkemedelsposter, normaliserad med antalet poster n, ra,b=a→⋅b→/n. Uttryckt på ett annat sätt behandlade vi varje läkemedel som en flerdimensionell vektor. Varje dimension motsvarar en post. Korrelationen mellan två läkemedel över poster är cosinus av den vinkel som bildas mellan de två motsvarande vektorerna. Den tidigare presenterade ekvationen beräknar denna vinklens cosinus. Denna ekvation är anpassad från Ref. (17). Vi fick fram ett tröskelvärde för statistisk signifikans för korrelationen mellan drogen a och drogen b, ra,b, genom att slumpmässigt blanda drogen-post-matrisen 10 000 gånger och räkna om alla korrelationer mellan drogpar för att härleda en empirisk sannolikhetsfördelningsfunktion för ra,b.

Resultat

De 20 mest frekventa substanser som nämndes inkluderade vanliga hallucinogener, stimulantia, lugnande-hypnotiska medel, samt, intressant nog, ljud (figur 1). X-axeln i figur 1 visar antalet inlägg som nämner substansen minst en gång. I följande stycken diskuterar vi några av dessa substanser i detalj eftersom de kan vara obekanta för läsaren.

Vi sammanfogade fraserna binaurala beats, binauralt ljud och binaural musik på token sound. Alla dessa avser presentationen för varje öra av renodlade sinusvågor som endast skiljer sig åt i frekvens. I inlägg på Lycaeum beskrivs ofta hur man lyssnar på binaurala beats samtidigt som man använder substanser för att förstärka upplevelsen. Binaurala ljud kan öka koncentrationen på en uppgift jämfört med tystnad (18). Det har inte visat sig ändra känslomässig upphetsning (19). Författarna kunde inte hitta någon studie som undersökte kombinationen av binauralt ljud med någon psykoaktiv substans, trots att det är vanligt förekommande i vår datamängd. Vi uteslöt omnämnanden av binaurala ljud från efterföljande analyser eftersom fokus i den här studien låg på kombinationer av läkemedel och droger. Det är oklart varför inläggen nämnde dessa ljud så ofta. En detaljerad analys av det sammanhang i vilket binaurala beats nämndes låg utanför ramen för denna studie.

LSD (lysergic diethyl amide) är en kanonisk hallucinogen (18). Salvia, dvs. Salvia divinorum, avser en psykoaktiv växt från Oaxaca i Mexiko som är rik på salivinorin A, en κ-opioidreceptoragonist (20).

Diazepam är ett bensodiazepin som är ett lugnande hypnotiskt medel och som säljs i USA under handelsnamnet Valium. Intag av diazepam tillsammans med ett hallucinogen kan mildra den ångest, dysfori eller snabba hjärtfrekvensen som förknippas med vissa hallucinogener. Samtidig intagning av ett lugnande hypnotiskt medel och ett hallucinogen kan potentiera hallucinogens avsedda effekt (21). Administrering av bensodiazepiner är en del av den initiala behandlingen av symtomatiska överdoser av hallucinogener (22). Etanol och koffein är allmänt konsumerade psykoaktiva ämnen. MDMA (3,4-metylendioxymetamfetamin; även kallat ecstasy) är den kanoniska entactogen-empatogenen, en substans som förstärker känslor av närhet, bundenhet, empati och sexuell attraktion (23). DMT (N,N-dimetyltryptamin) är ett hallucinogent derivat av tryptamin. Det anses vara den viktigaste psykoaktiva föreningen i hallucinogena växter som Mimosa tenuiflora (24) och melangen ayahuasca (25). Amfetamin (även kallat speed) är ett sedan länge erkänt stimulerande medel. Psylocybin är en annan kanonisk hallucinogen; det är den aktiva ingrediensen i ”magiska svampar” (26).

Atropin, hyoscin (även kallat scopolamin) och hyoscyamin är beståndsdelar i jimson weed, ett sömnmedel och hallucinogen. LSA (lysergic acid amide; även kallad ergine) är en ergot som är besläktad med LSD och den mest undersökta hallucinogenen i morning glory (27). Det uppstod som ett alternativ till LSD; populära artiklar antyder att LSA också är en jämförelsepunkt när man beskriver effekterna av metylon (28).

Cannabis är ett allmänt konsumerat lugnande medel, även om vissa stammar kan ha hallucinogena eller stimulerande effekter (29). Termen cannabinoid avser sannolikt syntetiska cannabinoider. Syntetiska cannabinoider är agonister på cannabinoidreceptorer samt dopaminerga, sertoninerga och adrenerga receptorer; syntetiska cannabinoider kan ha större sannolikhet att utlösa psykoser än cannabis (30).

För att bättre förstå hur inläggen beskrev att kombinera substanser beräknade vi korrelationen i alla dokument för alla par av substanser. Figur 2 visar alla kombinationer vars korrelationer är statistiskt signifikanta. Vi använde bootstrapping (se Material och metoder) för att bestämma tröskelvärdet för statistiskt signifikanta korrelationer.

Figur 2 är en klustrad värmekarta, en grafisk avbildning av matrisen för läkemedelspost. Färgen på den ij:e rutan anger korrelationen mellan läkemedel i och läkemedel j. Varmare färger anger korrelationer närmare 1. Kallare färger indikerar korrelationer närmare -1. Denna värmekarta är symmetrisk över diagonalen eftersom korrelationen mellan läkemedel i och läkemedel j är densamma som korrelationen mellan läkemedel j och läkemedel i. Diagonalen är inte ritad för att undvika att en takteffekt förvränger figuren. Ämnenas ordningsföljd på x- och y-axlarna är densamma. Ordningen av substanser längs x-axeln är densamma som längs y-axeln. Denna ordning valdes för att gruppera ihop par av läkemedel med liknande korrelationer.

Tre stora kluster är uppenbara. Om man fortsätter från vänster till höger längs den horisontella axeln börjar ett kluster med pramipexol och slutar med butalbital. Detta kluster innehåller ämnen som vanligen betecknas som nootropiska ämnen (pramipexol, ginko, levometamfetamin) eller katinoner (badsalter; pentylon, butyron, naphyron). Nästa kluster börjar med modafinil och slutar med chaliponga. Det innehåller hallucinogena växter (zacatechichi, chaliponga) och psykiatriska läkemedel (venlafaxin, olanzipin). Det tredje klustret innehåller stimulantia (koffein, kokain, nikotin, metylfenidat) och hallucinogena växter. Den mestadels blå kvadraten längst ned till vänster visar att föreningar från det första klustret (nootropika och katinoner) sällan diskuteras med föreningar från det tredje klustret (stimulantia och vissa hallucinogena växter). En negativ korrelation (blå färg) mellan två ämnen innebär att när det första ämnet nämns är det mindre sannolikt att det andra ämnet nämns. Det betyder inte att när en substans nämns diskuterar inlägg uttryckligen att undvika den andra substansen.

Tecknet piper hänvisar sannolikt till Piper methysticum en källa till kava, ett växtbaserat anxiolytiskt medel (31). Piper kan också hänvisa till fenylpiperaziner, en ny klass av stimulantia som marknadsförs som alternativ till badsalt (32). Huperzin är en acetylkolinesterashämmare som marknadsförs som ett nootropiskt medel (kognitionsförstärkare), även om studier på människor visar på minimala effekter (33).

Figur 2 visar att detta tillvägagångssätt för toxicitetsövervakning är giltigt och ger nya insikter. Koffein är ett vanligt förfalskningsmedel i kokainprover (34, 35). De som använder kokain är mer benägna att konsumera nikotin och koffein (36).

Korrelationen mellan mönstren för omnämnande av pentylon, butylon och naphyron (övre vänstra gruppen) återspeglar troligen debatter om de relativa effekterna av varje substans, även om de kan återspegla orapporterade användningsmönster. Ett nytt resultat är att diskussioner som nämner bk-MDMA (även kallat metylon), ett annat katinon, signifikant ofta nämnde metamfetamin och hallucinogener (bufotenin, mimosa), men inte andra badsalter. Amfetamin är en vanlig förorening av badsalt (37).

Vissa rapporterade användningsmönster observeras inte här. Figur 2 visar att monoaminoxidashämmare (MAOI) inte har någon signifikant samverkan med tryptaminderivat, t.ex. dimetyltryptamin. Monoaminoxidashämmare (MAOI) potentierar dimetyltryptamin genom att förhindra metabolism av DMT i mag-tarmkanalen (25). Mimosa (38) och chaliponga (39) är växtkällor till DMT. Ayahuasca är en källa till DMT som används i sydamerikanska religiösa ceremonier och som alltmer används i USA (40). Harmalin är en β-carbolin RIMA (reversibel hämmare av monoaminoxidas A (41)). Kanske på grund av att kombinationen av MAOIs och hallucinogener har beskrivits (42), är ämnet förmodad kunskap i onlineforum. Eller så kanske ämnet diskuteras mer i andra forum.

För att identifiera mönster av samkonsumtion mellan olika klasser grupperar figur 3 substansomnämnanden efter klass. De klasser som oftast nämns tillsammans är lugnande hypnotika, hallucinogener och stimulantia, följt av nootropika, psykiatriska läkemedel och antikolinergika. I figur 3 har varje läkemedel tilldelats endast en klass. I verkligheten kan ett läkemedel ha flera effekter, med endast olika effekter som manifesteras vid olika doser. Vi valde den klass som återspeglar läkemedlens effekter i vanliga doser. Vi skulle till exempel klassificera difenhydramin (Benadryl) som ett antihistamin även om det är ett antikolinergikum i högre doser. Vi kunde inte extrahera doseringsinformation för att ytterligare vägleda klassificeringen.

För att identifiera mönster av substansanvändning som innefattar mer än två substanser konstruerade vi ett socialt nätverk av droger (figur 4) enligt följande. Vi skapade en förbindelse mellan två droger om dessa två droger hade en signifikant korrelation. Vi avbildade denna förbindelse grafiskt som en linje. Linjens bredd återspeglar korrelationens styrka. Genom att sätta ihop dessa parvisa kopplingar skapas ett större nätverk enligt följande. Läkemedel A utvecklar en indirekt koppling till läkemedel C genom läkemedel B om mönstren för omnämnande av läkemedel A och läkemedel B korrelerar lika väl som mönstren för omnämnande av läkemedel B och läkemedel C.

Vi identifierade sex grupper med fler än tre medlemmar. Vi kallar dessa större grupper för semantiska öar. Inlägg som nämner en drog i en semantisk ö nämner vanligtvis bara substanser från samma ö om de nämner mer än en substans. Det finns en opioidö i mitten överst. Om man fortsätter medurs finns det en stimulerande ö (koffein är navet), en SSRI-ö (paroxetin är navet), en växthallucinogenö (DMT och mimosa är naven), en syntetisk hallucinogenö (LSD och ljud är naven) och en bensodiazepinö.

SSSRI-ön utgörs av citalopram, sertralin, paroxetin, fluoxetin och venlafaxin. På SSRI-ön utgör paroxetin navet det är direkt kopplat till alla andra medlemmar av ön. En tolkning av detta arrangemang är att paroxetin (handelsnamn Paxil) utgör en referensram för att utvärdera andra SSRI:er.

I den syntetiska hallucinogenen är LSD ett nav som överbryggar två underöar. Den vänstra underön på hallucinogenön innehåller ämnen som kanoniskt anses vara antikolinergiska. Hyoscin och hyoscyamin är tropanalkaloider som finns i jimson weed. Den högra delön innehåller amfetaminderivat, såsom MDMA och MDMA-derivat (badsalter), bk-MDMA (β-keto MDMA; metylon) och bk-MDEA (etylon).

Den triad som bildas av etanol, kalamus och thujon återspeglar diskussionen om absint, som ansågs ha hallucinogena egenskaper. Lagring av alkohol i malört trodde man att lösningen skulle genomsyras av α-thujone. Calamus, med hänvisning till Acorus calamus, ansågs också vara en hallucinogen komponent i absint.

Triaden som bildas av armodafanil, modafinil och adrafinil speglar diskussioner om hur man kan få tag på modafinil utan recept. Modafinil (handelsnamn Provigil) och armodafinil (handelsnamn Nuvigil) är för närvarande endast receptbelagda i USA. Adrafinil metaboliseras till modafinil och betecknas inte som en kontrollerad substans i USA.

Kopplingen mellan niacin och GABA hänvisar till anekdotiska rapporter om att kombinerad oral administrering av niacin och GABA ökar mängden GABA som passerar blod-hjärnbarriären. Såvitt författarna vet finns det inga peer-reviewed rapporter om detta. Det har inte heller funnits rapporter om att kombinera pramipexol (en dopaminagonist) med nefazodon (en SSRI).

Diskussion

Denna studie presenterar den första formella analysen av diskussionsmönstren i online-forum som beskriver mönster för sambruk av substanser och substanser. Vårt mål var att samtidigt visa på giltigheten av att använda internetforum för syndromövervakning och att upptäcka nya substans- och substanssammanbrott. Vår analys av Lycaeum identifierade 183 kombinationer. Av dessa kombinationer har 44 aldrig studerats direkt men liknar kombinationer som har studerats direkt. Tre kombinationer, nefazodon och pramipexol, zacatechichi (björnloka) och skalle samt niacin och GABA, har inga föregångare i litteraturen.

Vi fann att konversationer som nämnde syntetiska hallucinogener tenderade att dela upp sig i de som nämnde hallucinogener som härrörde från amfetamin och de som härrörde från ergot. Samtal som nämnde syntetiska hallucinogener tenderade att inte nämna växthallucinogener.

Vi fann också att badsalt ofta diskuteras tillsammans med lugnande hypnotika och nootropika, medan mer kanoniska stimulantia diskuteras tillsammans med växthallucinogener och psykiatriska läkemedel. Diskussioner som nämner sedativa-hypnotika nämner oftast också hallucinogener och stimulantia. Substanser i alla klasser jämförs ofta med MDMA, DMT, kokain och atropin när man försöker beskriva deras effekter.

Det finns många begränsningar i denna studie. Den analyserar diskussionsmönstren hos dem som valde att dela med sig av information om mönster för droganvändning. Det finns inga analytiska data som stödjer att substanser som nämndes tillsammans intogs tillsammans. Denna studie utförde inte en detaljerad språklig analys av all text. Ett ”samnämnande” av drogen i och drogen j kan innebära att man intar drogen i och drogen j, att man undviker samintag av båda substanserna eller att man konsumerar den ena substansen men inte den andra. Vi letade efter uttryckliga omnämnanden av varje substans.

Det är möjligt att inläggen döljer omnämnanden av användning med slang, även i onlineforum som ägnas åt diskussioner om nya psykoaktiva substanser. Såvitt författarna vet finns det ingen omfattande eller oberoende validerad ordbok över slang som relaterar till nya psykoaktiva substanser. Vi försökte standardisera vokabulären med hjälp av manuell kurering. Det klassificeringssystem som används i figur 2 avviker från godtagen bästa praxis inom biomedicinsk ontologi. Till exempel är antikolinergiskt och kontaminant inte ömsesidigt uteslutande och beskriver egenskaper på olika abstraktionsnivåer. Den förstnämnda termen beskriver en bindande egenskap hos kemikalien. Den senare termen beskriver en egenskap som ett ämne har på grund av sin placering. Termen citalopram är inte en egenskap utan ett ämne. Klassificeringssystemet förenklar också verkligheten att många NPS binder till många receptorer och har aktiva metaboliter. Vi valde detta enkla klassificeringssystem för att återspegla den kategorisering som används av kliniker. Efterföljande undersökningar som syftar till att förena data från sociala medier med befintliga kunskapsregister kan behöva utveckla en mer formell och logiskt konsekvent representation av kunskap inom denna domän.

Den textuella analysen är också begränsad i och med att det inte gjordes något försök att härleda varför inläggen valde ett par av substanser framför ett annat. Kanske skulle mer sofistikerade tekniker från naturlig språkbehandling eller artificiell intelligens kunna avslöja sådana latenta variabler.

Författarens bidrag

MC skrev programvaran för att analysera data från Lycaeum, kurerade manuellt vissa läkemedelskategorier, skrev och redigerade manuskriptet. DY skrev programvaran för att förvärva data från Lycaeum och kurerade manuellt vissa läkemedelskategorier. AM gav vägledning under analysen av data och hjälpte till att revidera manuskriptet.

Intressekonfliktförklaring

Författarna förklarar att forskningen utfördes i avsaknad av kommersiella eller ekonomiska relationer som skulle kunna tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Acknowledgments

Författarna vill tacka den administrativa personalen vid NewYork Presbyterian\Queens och Bronx High School of Science.

.