1. Vad är artemisinin och hur används det för behandling av malaria?

Artemisinin och dess derivat, som isolerats från växten Artemisia annua, eller söt malört, är kraftfulla läkemedel som är kända för sin förmåga att snabbt minska antalet Plasmodiumparasiter i blodet hos patienter med malaria.

Artemisininbaserade kombinationsterapier (ACT) rekommenderas av WHO som första- och andrahandsbehandling för okomplicerad P. falciparum-malaria samt för klorokinresistent P. vivax-malaria. ACT kombinerar ett artemisininderivat1 med ett partnerläkemedel. Artemisininföreningens roll är att minska antalet parasiter under de tre första behandlingsdagarna (minskning av parasitbiomassan), medan partnerläkemedlets roll är att eliminera de återstående parasiterna (bot).

WHO rekommenderar för närvarande fem olika ACT:er.2 I områden där andra ACT:er inte fungerar kan man överväga att använda artesunat-pyronaridin, en ny ACT som har fått ett positivt vetenskapligt utlåtande från Europeiska läkemedelsmyndigheten.3 Två injicerbara behandlingar, artesunat eller artemeter, rekommenderas för behandling av allvarlig malaria och bör följas av en ACT när patienten kan tolerera oral behandling.

Ökad tillgång till ACT i malariaendemiska länder har varit en väsentlig del av den anmärkningsvärda framgången när det gäller att minska den globala malariabördan under de senaste 15 åren. Uppskattningsvis 2,74 miljarder behandlingskurser av ACT anskaffades av länder under perioden 2010-2017. Uppskattningsvis 62 % av dessa upphandlingar rapporterades ha gjorts för den offentliga sektorn.

Vad är definitionen av ”artemisininresistens”?

Artemisininresistens hänvisar vanligtvis till en fördröjning i elimineringen av malariaparasiter från blodomloppet efter behandling med en ACT. Detta leder till att artemisininföreningen är mindre effektiv när det gäller att avlägsna alla parasiter inom en tredagarsperiod hos patienter som är infekterade med artemisininresistenta malariastammar.

Nya studier har visat att de resistensmekanismer som parasiterna utvecklat mot artemisininföreningar endast påverkar ett stadium av malariaparasitens cykel hos människor: ringstadiet. Det är därför lämpligare att kalla den fördröjda clearance för ”partiell resistens”, för att framhäva denna tidsbegränsade och cykelspecifika egenskap. Det är okänt om partiell artemisininresistens skulle kunna utvecklas vidare till att påverka andra stadier av parasiterna och utvecklas till fullständig resistens.

För närvarande, även om patienter är infekterade med artemisininresistenta parasiter, botas nästan alla patienter som behandlas med en ACT helt och hållet under förutsättning att partnerläkemedlet är mycket effektivt i det geografiska området. I avsaknad av partnerläkemedelsresistens leder artemisininpartiell resistens sällan till att behandlingen misslyckas. Dessutom finns det inga bevis för att artemisininpartiell resistens ensamt har lett till en ökning av malariamorbiditet och -dödlighet i GMS. Andelen misslyckade behandlingar ökar dock när både artemisininresistens och resistens mot partnerläkemedel för ACT förekommer, jämfört med enbart resistens mot partnerläkemedel.

Hur ser det ut med partiell artemisininresistens i världen?

Partiell artemisininresistens uppstod troligen före 2001 och före den utbredda användningen av ACT i GMS. Hittills har den bekräftats i fem länder i GMS: Kambodja, Demokratiska folkrepubliken Laos, Myanmar, Thailand och Vietnam.

I slutet av 2013 identifierade forskarna en ny molekylär markör: mutationer i Kelch 13:s (K13) propellerdomän visade sig vara förknippade med försenad parasitavdödning in vitro och in vivo. Den molekylära markören möjliggör en mer exakt kartläggning och övervakning av den geografiska spridningen av resistens. Den skulle också kunna vara en mekanism för retrospektiv kartläggning av resistens i ett stort antal miljöer.

Parasiter som bär på mutationer i K13-propellerdomänen har rapporterats i alla de fem GMS-länder som anges ovan samt i Guyana, där studier pågår för att utvärdera mutationens inverkan på den fördröjda elimineringen och ACT-effektiviteten och dess potentiella spridning inom och utanför Sydamerika.

Molekylära studier har visat att partiell artemisininresistens har uppstått oberoende av varandra på flera platser i GMS och spridits inom subregionen. Den K13-mutation som identifierats i Sydamerika har också uppstått oberoende av varandra. Dessutom har nyligen genomförda in vitro- och molekylärstudier visat att partiell artemisininresistens har uppstått i Rwanda. Viktigt är att de läkemedelsresistenta parasiterna har uppstått oberoende av varandra och att de inte har spridits till Afrika från Sydostasien. Partiell artemisininresistens har uppstått som en följd av flera faktorer: dåliga behandlingsrutiner, otillräcklig följsamhet från patienternas sida till de föreskrivna antimalariaregimerna och en utbredd tillgång till orala artemisininbaserade monoterapier och undermåliga former av läkemedlet.

Vad är den nuvarande situationen när det gäller ACT-fel runt om i världen?

Artemisininresistens i sig leder sällan till att behandlingen misslyckas. Malariaparasiters resistens mot ACT-partnerläkemedel kan dock leda till att behandlingen misslyckas (oavsett förekomsten av partiell artemisininresistens). Följaktligen misslyckas flera ACT-behandlingar i Greater Mekong-området där både artemisininresistens och resistens mot ACT-partnerläkemedel har konstaterats.

Problemets geografiska räckvidd kan snabbt öka och få viktiga konsekvenser för folkhälsan: spridning eller oberoende uppkomst av partnerläkemedelsresistens eller multiresistens globalt kan utgöra ett hot mot folkhälsan, eftersom det för närvarande inte finns något alternativt antimalarialäkemedel som är lika effektivt och tolerabelt som ACT.

Effekten av de av WHO rekommenderade ACT-läkemedlen bedöms genom terapeutiska effektstudier (TES). Sådana studier som genomförs med jämna mellanrum på samma platser gör det möjligt att tidigt upptäcka minskad effekt av läkemedlet, vilket ger underlag för att vägleda den nationella politiken för malariabehandling.

Hur stöder WHO länderna i deras ansträngningar att ta itu med multiresistens, inklusive partiell artemisininresistens och resistens mot ACT-partnerläkemedel?

WHO samarbetar med nationella malariaprogram, forskningsinstitutioner och andra partner – både inom och utanför GMS – för att kartlägga förekomsten av partiell artemisininresistens och partnerläkemedelsresistens; det sistnämnda är lika viktigt med tanke på konsekvenserna i form av misslyckad ACT-behandling.

TES förblir det främsta verktyget för att övervaka effektiviteten av nationellt rekommenderade antimalariabehandlingar i alla länder. Molekylära markörer är en tillgång för tidiga varningssignaler eller för att undersöka om misslyckade ACT-behandlingar beror på resistens. För att förbättra insatserna mot multiresistens i GMS samlar länderna, med stöd av WHO och andra partner, kontinuerligt in och analyserar kvalitetsdata på sentinelplatser i hela subregionen.

Att minska förekomsten av malaria i GMS – med det slutliga målet att utrota den – kommer att minska risken för spridning av multiresistenta parasiter utanför GMS. I samarbete med nationella malariaprogram och partner ledde WHO utvecklingen av strategin för eliminering av malaria i Greater Mekong Subregion (2015-2030). Strategin uppmanar till omedelbara åtgärder och kräver att alla arter av mänsklig malaria ska vara utrotade i GMS till 2030, med prioriterade åtgärder riktade mot områden där multiresistenta malariaparasiter har identifierats.

• Strategi för eliminering av malaria i Greater Mekong Subregion (2015-2030)

Med teknisk vägledning från WHO har alla GMS-länder utvecklat nationella planer för eliminering av malaria. När länderna genomför dessa planer ger WHO löpande tekniskt stöd genom sina fem landskontor i GMS, de regionala kontoren i New Delhi och Manila samt organisationens huvudkontor i Genève.

2017 lanserade WHO programmet för eliminering av malaria i Mekong (Mekong Malaria Elimination, MME). Det subregionala teamet för MME i Phnom Penh, Kambodja, stöder strategin för eliminering av malaria i GMS genom att underlätta samordning och dialog mellan partner, kommunicera med externa intressenter och samordna gränsöverskridande initiativ.

Brådskande åtgärder nu kommer att ge betydande besparingar på lång sikt, vilket förbättrar hållbarheten och folkhälsoeffekten av malariainsatser runt om i världen.

Vem finansierar dessa insatser?

Kampen för att utrota malaria i GMS stöds genom generösa bidrag från ett antal givare, däribland: Australiens utrikes- och handelsministerium, Bill & Melinda Gates Foundation, Globala fonden för bekämpning av aids, tuberkulos och malaria (Globala fonden), Förenade kungarikets ministerium för internationell utveckling och USA:s byrå för internationell utveckling.

Som svar på uppkomsten av partiell artemisininresistens i GMS lanserade den globala fonden 2013 det regionala initiativet för artemisininresistens (RAI). Finansiering genom detta initiativ har gjort det möjligt för länderna att köpa och distribuera varor som långvariga insektsnät (LLIN), snabba diagnostiska tester och kvalitetssäkrade läkemedel. År 2017 tillkännagav Globala fonden en utvidgning av RAI (RAI2E) och avsatte ytterligare 242 miljoner US-dollar för perioden 2018-2020. WHO samarbetar med GMS-länderna och Globala fonden för att optimera användningen av denna finansiering i subregionen.

Vad behöver göras mer för att ta itu med detta hot?

Att utöka förebyggande och kontrollerande insatser och genomföra alla WHO:s rekommendationer kräver avsevärda ekonomiska resurser, långsiktigt politiskt engagemang och ett starkt gränsöverskridande samarbete. Endemiska länder utanför GMS – och i synnerhet i WHO:s afrikanska region, där malaria tog uppskattningsvis 404 500 liv 2017 – måste också identifiera ytterligare resurser för att förhindra uppkomsten och spridningen av partiell artemisinin- och partnerläkemedelsresistens.

En av de mest brådskande utmaningarna är att stärka regleringen av läkemedelsmarknaden och ta bort orala artemisininbaserade monoterapier och undermåliga läkemedel från marknader runt om i världen en gång för alla.

Denna Q&A utfärdades ursprungligen i april 2013 och uppdaterades senast i maj 2019.

Notiser

1. Artemisininderivat inkluderar artesunat, artemeter och dihydroartemisinin.
2. Artesunat-amodiaquin; artesunat-mefloquin; artesunat+sulfadoxin-pyrimetamin; artemeter-lumefantrin; dihydroartemisinin-piperaquin.
3. Genom ett föreskrivande förfarande som kallas artikel 58 bedömer Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) kvalitet, säkerhet och effekt av läkemedel som uteslutande är avsedda för användning utanför Europeiska unionen.

.