FENYTOIN SOM FÖRSTAHANDSALTERNATIV FÖR KVINNLIGA EPILEPTIKER?

PAULO CÉSAR TREVISOL-BITTENCOURT*, VICTOR REIS DA SILVA**, MÁRCIO ALCIDES MOLINARI***, ANDRÉ RIBEIRO TROIANO***

ABSTRACT ¾ Mål: Fenytoin (PHT) är ett av förstahandsvalet vid flera epileptiska syndrom, främst vid partiella epilepsier, där det är effektivt som karbamazepin och fenobarbital. Liksom alla andra antiepileptiska läkemedel (AED) är dock obehagliga biverkningar inte sällsynta. Syftet med denna studie är att utvärdera dermatologiska besvär i samband med kronisk användning av PHT hos kvinnliga patienter. Metod: Mellan 1990-93 genomgick 731 nya patienter utredning för epilepsi vid den multidisciplinära kliniken för epilepsi i vår delstat. I detta urval var 283 AED-användare vid tidpunkten för den första bedömningen. Sextioen kvinnliga patienter som tog PHT identifierades. De tog PHT i en dos som varierade från 100 till 300 mg dagligen, i mono- eller polyterapi, under 1-5 föregående år. Resultat: Mer än 50 % av urvalet uppvisade grova ansiktsdrag gjorda av en kombination av flera grader av akne, hirsutism och gingival hyperplasi. Slutsats: Förutom i nödsituationer bör PHT inte förskrivas som förstahandsalternativ för behandling av kvinnliga epileptiska patienter, eftersom de kosmetiska biverkningarna inte sällan är mer socialt handikappande än det epileptiska syndromet i sig självt.

STIFTORD: epilepsi, fenytoin, gingival hyperplasi, hirsutism.

Fenitoína como primeira opção em mulheres com epilepsia ?

RESUMO ¾ Objetivo: Fenitoína (PHT) é uma das principais drogas no tratamento de epilepsias diversas, principalmente as parciais, para a qual ela é tão eficaz quanto carbamazepina e fenobarbital. Entretanto, como qualquer outra droga anti-epiléptica (DAE) da atualidade, efeitos desagradáveis não são raros. Syftet med denna studie är att utvärdera de dermatologiska effekterna av långvarig användning av PHT hos kvinnliga patienter. Metod: Mellan 1990-93 togs 731 nya patienter in för utvärdering vid den multidisciplinära epilepsikliniken/SUS, Florianópolis/SC. Av dessa använde 238 redan AED, och 61 var kvinnor som använde fenytoin i en dosering på 100-300 mg/dag, i mono- eller polyterapi, under en tidigare period på 1-5 år. Resultat: Mer än 50 % av patienterna uppvisade grova ansiktsförändringar som berodde på kombinationen av akne, hirsutism och gingival hyperplasi på olika allvarlighetsnivåer. Slutsats: Förutom i nödsituationer bör PHT inte användas som förstahandsval vid behandling av kvinnor med epilepsi, eftersom dess frekventa dermatologiska biverkningar orsakar mer medicinskt-sociala problem än själva epilepsin.

STIFTORD: epilepsi, fenytoin, gingival hyperplasi, hirsutism.

Tillbaka till det vanliga är fenytoin (PHT) känt för att vara effektivt vid behandling av flera epileptiska syndrom, särskilt vid partiell epilepsi1. Det har dock förknippats med många oönskade negativa effekter och kosmetiskt-dermatologiska besvär är ganska vanliga. Sedan Kimball 1939 för första gången rapporterade gingival hiperplasi (GH) som en biverkning av PHT har många ansträngningar gjorts för att komma till rätta med denna manifestation. GH:s patogenes är fortfarande omdiskuterad och flera teorier har utvecklats i ett försök att belysa denna fråga. De mest rimliga är IgA-brist i serum och saliv som leder till lokala immunreaktioner 2, minskade serumnivåer av folsyra som orsakar försämring av det gingivala sacculära epiteliet3 och låg Ca+ i gingivala fibroblaster4.

För övrigt kan PHT generera en ansenlig lista över obehagliga biverkningar, t.ex. teratogena effekter, kognitiv nedsättning, kutana syndrom, metabola och hematologiska störningar; kosmetiska biverkningar är dock några av de mest socialt oönskade5-7. Hirsutism är t.ex. ett vanligt, oskuldsfullt drag av långtidsanvändning av PHT, och den första kritiken om detta framfördes av Kerr 19758. Sedan dess har mycket få neurologer kommenterat denna viktiga negativa aspekt och paradoxalt nog har den aldrig beaktats vid bedömningen av epileptiska patienters livskvalitet.

Vi hoppas kunna lägga till några få inbrytningar i den moderna epileptologins era och tillåta idén om socialt stigmatiserande följdsjukdomar som ett resultat av PHT-användning.

METOD

I en kohortstudie med tre års longitudinell uppföljning, 1990-93, bedömdes 731 nya patienter på den multidisciplinära öppenvårdskliniken för epilepsi (MCE) vid Brasiliens nationella hälsovårdsmyndighet för utredning av anfall. Hela detta urval undersöktes av ett multidisciplinärt team bestående av neurologi, psykiatri, psykologi, omvårdnad och socialarbetare. Alla patienter som tidigare tagit antiepileptiska läkemedel identifierades. De kvinnliga patienter som uppvisade otvetydiga dermatologiska besvär separerades och korrelation med tidigare behandling gjordes. Som huvudsakligt inklusionskriterium identifierades förekomsten av PHT som den enda orsakande faktorn till klustret av dermatologiska biverkningar tillsammans med en noggrann bedömning av de kliniska fynden av ett multidisciplinärt team.

RESULTAT

Av de 283 patienter som använde AED var 61 kvinnliga PHT-användare i mono- eller polyterapi, i en dosering som varierade från 100 till 300 mg dagligen. Genomsnittlig tid av PHT-användning före den första bedömningen var 3 år och 7 månader. Medelåldern var 32 år (14-56). De flesta i urvalet, 52,46 % (32 patienter), uppvisade bisarra ansiktsdrag i en skala av svårighetsgrad. I huvudsak var de en kombination av akne, hirsutism och tandköttshyperplasi (fig. 1). Halitosis sekundärt till tandköttsblödning var anmärkningsvärd i den stora majoriteten av denna grupp.

DISKUSSION

Inledningsvis vill vi betona att vi är överens om att PHT är ett viktigt och lättillgängligt antiepileptiskt läkemedel. Vi brukar faktiskt förskriva PHT som förstahandsval av läkemedel till många patienter som lider av epilepsi vid MCE. Tyvärr finns det ingen säker sida, eftersom listan över biverkningar av PHT, liksom av alla andra AED, är mångfacetterad. Den förlamande kombinationen av hirsutism och ansiktsförtjockning med förtjockning av den subkutana vävnaden har rapporterats som vanliga långtidskomplikationer vid användning av PHT. Det finns också en tendens att GH förknippas med höga serumnivåer av läkemedlet och behandlingens längd9. Det var dock anmärkningsvärt att se mycket få rapporter om detta viktiga ämne. I vår studie uppvisade till exempel mer än 50 % av de kvinnliga epileptiska användarna oönskade egenskaper som en beklaglig konsekvens av behandlingen. Till skillnad från de förändringar som ofta ses återgick dessa obehagliga biverkningar inte till det normala, vilket gör att patienterna förblir med detta livslånga ärr. Och nu måste dessa redan stigmatiserade patienter inte bara leva med onormala fenomen i hjärnan utan också med dessa iatrogena och socialt begränsande biverkningar. Många av de olyckliga patienterna uppvisade ett ”fulmansutseende” som vi definierade som rasputinian facies. De flesta av dem försökte utan framgång behålla ett charmigt kvinnligt utseende, med oändliga rakningar, som ett resultat av det grovt deformerade håriga ansiktet. Det udda utseendet gjordes av grova ansiktsdrag, där GH var en tydlig orsak till flera blödningsepisoder som utlöstes av tuggning eller tandborstning. Halitosis blev således en naturlig arom som uppvisades av de flesta av dessa patienter. Dessutom var det något surrealistiskt att märka att ingen, inklusive läkare, hade uppmärksammat dessa symtom. En betydande del av dessa patienter utsattes för kroniska och enormt dyra psykologiska, dentala och dermatologiska behandlingar, vilket vittnar om en stor del av vår rådande okunnighet och den därav följande oförmågan att erkänna en sådan uppenbar etiologi. För många läkare, patienter och deras anhöriga kanske epilepsi fortfarande betraktas som en fruktansvärd livssjukdom. Dessa vulgära biverkningar försummas därför vanligen eller misstolkas som ett slags naturlig tribut som epileptiska patienter måste betala för att bli fria från anfall10.

Sambandet mellan dessa kosmetiska effekter och bristen på kunskap om epilepsi gjorde den psykologiska scenen bland patienter med epilepsi och deras interaktion i samhället ännu värre. Den medicinska och sociala betydelse som ges till dessa förändringar skiljer sig åt från plats till plats, och läkare är benägna att uppmärksamma eller inte uppmärksamma dessa biverkningar beroende på den miljö där de växte upp och lärde sig sina medicinska färdigheter. Vi kan därför inte förvänta oss att läkare från olika släkter ska ha samma inställning och åsikt inför en sådan situation.

Finally, our readers should noticed that as brazilians we belong to latin tribe, where good look is important to get active social life. Kanske representerar denna aspekt den partiskhet som finns i vår studie. Vi misstänker dock att artificiell fulhet inte hjälper människor som lider av epilepsi att få bättre livskvalitet, oavsett i vilket samhälle de lever. Av dessa skäl anser vi att PHT inte bör användas som förstahandsalternativ vid behandling av kvinnliga epileptiker, utom i nödfall, eftersom de dermatologiska biverkningarna vanligtvis är mer socialt handikappande än det epileptiska syndromet i sig självt.

1. Treiman DM. Effekt och säkerhet hos antiepileptiska läkemedel: en genomgång av kontrollerade prövningar. Epilepsia 1987;28(Suppl 3):S1-S8.

2. Fontana A, Sauter R, Grob PJ. IgA-brist epilepsi och hydantoinmedicinering. Lancet 1976;2:228-231.

3. Poppell TD, Kelling SD, Collins JF, Hassel TM. Effekten av folsyra på återfall av fenytoininducerad gingival överväxt efter gengivektomi. J Clin Periodontol 1991;18:134-139.

4. Modeer T, Brunius G, Mendez C, Juntti Berggren L, Berggren PO. Påverkan av fenytoin på cytoplasmatisk fri Ca+-nivå i mänskliga gingivala fibroblaster. Scand J Dent Res 1991;99:310-315.

5. Dahllöf G, Preber H, Eliasson S, et al. Parodontalt tillstånd hos vuxna epileptiker som långtidsbehandlats med fenytoin eller karbamazepin. Epilepsia 1993;34:960-964.

6. Reynolds EH. Kronisk antiepileptisk toxicitet: en översikt. Epilepsia 1975;16:319-352.

7. Trevisol-Bittencourt PC, Pozzi CM, Becker N, Sander JWAS. Epilepsia em uma instituição psiquiátrica. Arq Neuropsiquiatr 1990;48:261-269.

8. Kerr WC: Phenytoin: reevaluation necessary (brev). Med J Aust 1975;13:2:918.

9. Perlik F, Kolinova M, Zvarova J, Patzelova V. Fenytoin som riskfaktor för gingival hyperplasi. Ther Drug Mon 1995;17:445-448.

10. Trevisol-Bittencourt PC, Silva VR. Alternativmedicin hos patienter med epilepsi i Santa Catarina, södra Brasilien. Epicadec News 1998;12:12-16.