Det vakenhetsbefrämjande medlet modafinil är en effektiv och vältolererad behandling för att förbättra vakenheten hos patienter som upplever överdriven sömnighet i samband med narkolepsi.1,2,3 Även om den exakta verkningsmekanismen för modafinil inte har fastställts, tyder resultat från prekliniska studier på att modafinil kan främja vakenhet genom sin selektiva verkan på områden i hjärnan som ansvarar för att upprätthålla normal vakenhet4,5,6 .

I två 9 veckors storskaliga, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningar har en daglig administrering av modafinil i doser på 200 mg och 400 mg visat sig signifikant öka vakenheten fram till mitten av eftermiddagen.1,2 Den relativt långa elimineringshalveringstiden för modafinil (12 till 14 timmar)7 stöder ytterligare ett doseringsschema med en gång dagligen.

Trots dessa kliniska och farmakokinetiska observationer kan vissa patienter med narkolepsi som har tillfredsställande svar på modafinil i början av dagen uppleva sömnighet sent på eftermiddagen eller kvällen. Betydande förbättring av vakenhet har påvisats med delad dosering av modafinil i tre tidigare genomförda studier,3,8,9 men jämförande effekt jämfört med en gång dagligen administrerad dosering har inte fastställts. Vi avslutade nyligen två liknande randomiserade, dubbelblinda, parallella studier där vi jämförde de relativa effekterna av olika modafinildoser och doseringsregimer på vakenhet under hela det vakna dygnet hos patienter med narkolepsi som upplever kvarvarande sömnighet sent på eftermiddagen/på kvällen efter tillfredsställande svar tidigare under dagen. Här presenterar vi en kombinerad analys av data från dessa två studier.

METOD

Studieutformning

Data sammanfördes från två studier (en vid ett center, den andra vid tre centra), som använde liknande 3-veckors randomiserade, dubbelblinda, parallella studieutformningar. De institutionella granskningsnämnderna vid respektive center godkände protokollet och alla patienter gav informerat samtycke. Efter en screeningperiod på 1 vecka randomiserades patienter som uppfyllde inklusionskriterierna till 1 av 4 modafinildoseringar under 3 veckor: 200 mg en gång dagligen (0700 timme), 400 mg en gång dagligen (0700 timme), 400 mg delad dos (200 mg, 0700 timme; 200 mg, 1200 timme) och 600 mg delad dos (400 mg, 0700 timme; 200 mg, 1200 timme). Morgondoserna (0700 timme) gavs till frukost, medan middagsdoserna (1200 timme) gavs till lunch. För patienter som fick 400 mg en gång dagligen, 400 mg delad dos och 600 mg delad dos inleddes modafinil med en dos på 200 mg och titrerades uppåt (tabell 1). Varje behandlingstid i studien föregicks av en 1- eller 2-veckors, enkelblind, placeboavvänjningsperiod under vilken patienterna fick matchande placebo på morgonen (klockan 0700) och vid middagstid. Patienterna besökte sina respektive centra efter avslutad tvättperiod (baslinje) och i slutet av 3 veckors dubbelblind behandling.

Patienter

Femtiofem patienter i åldrarna 18 till 70 år och en patient i åldrarna 14 år med en aktuell diagnos av narkolepsi enligt definitionen i American Sleep Disorders Association10 deltog i studien. Alla patienter hade historiska uppgifter om nattlig polysomnografi och Multiple Sleep Latency Test (MSLT) (dvs. inom 5 år före screening), ett positivt terapeutiskt svar på modafinil men kvarvarande sömnighet sent på eftermiddagen eller på kvällen och ett Clinical Global Impression of Severity (CGI-S)11-betyg ≥4 (minst måttligt dålig) med avseende på sömnighet sent på eftermiddagen/på kvällen vid screeningbesöket. En mer detaljerad beskrivning av kriterierna för patienturval har publicerats tidigare.12 De flesta patienter (N=46; 82 %) tog modafinil 400 mg/dag, sju patienter (13 %) 200 mg/dag, två patienter (4 %) 300 mg/dag och en patient (2 %) 600 mg/dag vid screening.

BEDÖMNINGAR

Effektivitet

Effektiviteten bedömdes med hjälp av ett utökat Maintenance of Wakefulness Test (MWT),13 Clinical Global Impression of Change (CGI-C),11 och Epworth Sleepiness Scale (ESS).14 Metodiken i samband med användningen av dessa bedömningar har tidigare beskrivits.12 MWT är en objektiv bedömning av sömnighet som mäter patientens förmåga att hålla sig vaken. MWT har modifierats olika gånger i tidigare försök. I de aktuella försöken var de enskilda testtillfällena 30 minuter långa och testperioden förlängdes över hela dagen, inklusive testtillfällen som genomfördes på morgonen (0900 timme och 1100 timme), eftermiddagen (1300 timme och 1500 timme) och kvällen (1700 timme och 1900 timme). CGI kan användas för att bedöma svaret på behandlingen genom att mäta patientens ursprungliga nivå av svårighetsgrad av det kliniska tillståndet vid baslinjen, eller förändring i förhållande till baslinjen, och hjälper läkare att förstå relevansen av de kliniska effekterna av ökad vakenhet. ESS är ett validerat patientformulär som mäter i vilken utsträckning överdriven sömnighet (ES) stör patienternas dagliga liv. För denna bedömning svarar patienten på frågor om sannolikheten att somna under åtta vanliga, icke-stimulerande aktiviteter. En kort fysisk undersökning och mätning av vitala tecken genomfördes efter 1500 timmars session.

Säkerhet

Biverkningar och deras allvarlighetsgrad (mild, måttlig eller allvarlig) och relation till studiens medicinering registrerades under hela studien. Kliniska standardlaboratorietester, en fullständig fysisk undersökning och ett 12-ledars elektrokardiogram (EKG) utfördes vid screening och det sista besöket.

Statistisk analys

En analys av kovarians (ANCOVA)-modell som använde rangtransformerade data,15 med behandling som faktor och utgångsvärdet som kovariat, utfördes för jämförelser mellan behandlingsgrupper för varje kontinuerlig variabel (dvs, genomsnittlig förändring från baslinjen i MWT-sömnlatenstid för de sex sessionerna från kl. 09.00 till kl. 19.00; genomsnittlig förändring från baslinjen i MWT-sessionerna på morgonen, eftermiddagen och kvällen; och genomsnittlig förändring från baslinjen i ESS totalpoäng). Jämförelser inom gruppen mellan baslinje- och slutpunktsvärden gjordes med hjälp av ett parat t-test på rangtransformerade data. Andelen patienter som förblev vakna under de första 20 minuterna av varje MWT-session beräknades, och jämförelser mellan grupper gjordes med hjälp av logistisk regressionsanalys med behandling som faktor och baslinjevärde som kovariat. Resultaten av CGI-C analyserades med hjälp av en proportionell oddsmodell med behandling som faktor och baslinjevärde som kovariat. Alla statistiska tester var dubbelsidiga och utfördes på 5 % signifikansnivå. Alla patienter som fick studieläkemedlet ingick i säkerhetsanalysen.

RESULTAT

Patienter

Av de 56 patienter som randomiserades till behandling fick 11 modafinil 200 mg en gång dagligen, 23 fick modafinil 400 mg en gång dagligen, 10 fick modafinil 400 mg i delad dos och 12 fick modafinil 600 mg i delad dos. De demografiska och grundläggande egenskaperna hos patienterna i de fyra behandlingsgrupperna var jämförbara (tabell 2). Patienternas ålder varierade från 14 till 71 år (medelvärde ∼43 år). Majoriteten (N=52; 93 %) av studiepatienterna var vita, och något mer än hälften var män (N=29; 52 %). De flesta patienterna (77 %; N=43) var tydligt, allvarligt eller extremt sjuka. Alla 56 patienter fullföljde den 3-veckors dubbelblinda studieperioden.

Effektivitetsbedömningar

Alla modafinildoser och doseringsregimer förbättrade signifikant patienternas förmåga att upprätthålla vakenhet baserat på de totala dagliga medelvärdena för MWT-sömnlatenstiderna vid vecka 3 jämfört med baslinjen (p<0,01) (Figur 1). Dosresponseffekter sågs (p<0,05). När det gäller sömnighet sent på eftermiddagen/kvällen (klockan 1700-1900) gav var och en av de två delade dosregimerna av modafinil signifikant större genomsnittliga förbättringar från baslinjen i MWT-sömnlatenstid (p<0,05) än regimen med 200 mg en gång dagligen (figur 2, panel A).

Vid baslinjen kunde endast 11 % (6 av 56) av alla patienter hålla sig vakna de första 20 minuterna av MWT-sessionerna på kvällen (tabell 3). Efter 3 veckors modafinilbehandling ökade andelen patienter i de 4 behandlingsgrupperna som kunde hålla sig vakna under de första 20 minuterna av MWT-sessionerna på kvällen signifikant till 38 % (21 av 56, p<0,05). En signifikant högre andel av de patienter som fick modafinil 600 mg i delad dos eller 400 mg i delad dos kunde upprätthålla vakenhet i minst 20 minuter under båda MWT-sessionerna på kvällen, jämfört med de patienter som fick 200 mg en gång dagligen (p<0,05) (figur 2, panel B).

Vid placebobaseline kunde ingen av studiens patienter upprätthålla vakenhet under de första 20 minuterna av MWT-sessionerna på morgonen eller på eftermiddagen. Efter 3 veckors behandling hade modafinilgruppen med 600 mg delad dosering den högsta andelen patienter som kunde upprätthålla vakenhet under de första 20 minuterna av MWT-sessionerna på morgonen och eftermiddagen, följt av modafinilgrupperna med 400 mg delad dosering, 400 mg en gång dagligen och 200 mg en gång dagligen (tabell 3).

Efter 3 veckors behandling förbättrade alla modafinildoseringar vakenheten, vilket visades av minskningar av de genomsnittliga totalpoängen i ESS från baslinjen. Signifikant förbättring från baslinjen i genomsnittliga ESS-poäng observerades hos patienter som fick modafinil 200 mg (p<0,05) och 400 mg (p<0,0001) en gång dagligen och 600 mg (p<0,05) i delad dosering.

Alla fyra modafinildoseringar förbättrade det övergripande kliniska tillståndet (CGI-C) efter 3 veckors behandling, i förhållande till baslinjen (figur 3). När det gäller sömnighet sent på eftermiddagen/på kvällen var andelen patienter som bedömdes som ”mycket förbättrad” eller ”mycket förbättrad” högst bland dem som fick modafinil 600 mg och 400 mg i delad dosering: 92 % respektive 80 %, jämfört med 70 % av patienterna i gruppen med 400 mg en gång dagligen och 27 % av patienterna i gruppen med 200 mg en gång dagligen. Andelen patienter som bedömdes vara minst ”förbättrade” var signifikant högre i modafinilgrupperna med 600 mg delad dos (100 %), 400 mg delad dos (90 %) och 400 mg en gång dagligen (91 %) än i gruppen med 200 mg en gång dagligen (55 %, p<0,01).

Säkerhetsbedömningar

Alla modafinil doseringsregimer tolererades väl. Totalt 10 patienter rapporterade biverkningar: sju som fick modafinil 400 mg en gång dagligen och en vardera som fick modafinil 200 mg en gång dagligen, modafinil 400 mg delad dos och 600 mg delad dos. Alla biverkningar var lindriga eller måttliga i svårighetsgrad. Inga allvarliga biverkningar rapporterades och inga patienter avbröt studien på grund av biverkningar. En patient som fick 400 mg en gång dagligen fick biverkningar (mild till måttlig agitation, irritabilitet, nervositet, ångest, gastrointestinala besvär och sömnlöshet) som ledde till att modafinil tillfälligt avbröts; patienten fortsatte dock med det etablerade protokollet. De vanligaste biverkningarna som av prövaren/prövarna bedömdes som möjligen eller troligen relaterade till behandlingen var gastrointestinala händelser (illamående och dyspepsi), som inträffade hos sammanlagt tre patienter (5 %) som fick engångsbehandlingar av modafinil 200 mg eller 400 mg dagligen. Andra biverkningar som eventuellt var relaterade till modafinil var huvudvärk (N=1) och känslomässig labilitet (N=1), som inträffade med 400 mg en gång dagligen, och ångest (N=1), som inträffade med 200 mg en gång dagligen (total incidens på 2 % för varje biverkning). Resultaten av laboratorietester, fysiska undersökningar, mätningar av vitala tecken och EKG-registreringar visade inga kliniskt signifikanta behandlingsrelaterade avvikelser.

DISKUSSION

Undersökningarna som ingick i denna analys var de första som direkt jämförde effekten av modafinil i form av engångsdoser och delade doser för att förbättra vakenheten under hela det vakna dygnet hos patienter med narkolepsi som upplevde ett positivt svar på modafinil tidigt på dygnet, men hade efterföljande sömnighet sent på dagen. Resultaten från MWT visade att 600 mg modafinil administrerat som en delad dos och 400 mg administrerat antingen en gång dagligen eller som en delad dos var betydligt effektivare för att upprätthålla vakenhet under hela dagen än 200 mg en gång dagligen i denna population. Signifikanta förbättringar av det kliniska tillståndet (CGI) med avseende på sömnighet på kvällen visade vidare att de högre doserna en gång dagligen och de uppdelade doserna var signifikant bättre än dosen 200 mg en gång dagligen när det gäller att underlätta vakenhet under hela dagen. Alla fyra doseringsregimer av modafinil (200 mg en gång dagligen, 400 mg en gång dagligen, 400 mg delad dos och 600 mg delad dos) förbättrade signifikant vakenhet under dagen och det allmänna kliniska tillståndet jämfört med utgångsläget. Modafinil tolererades i allmänhet väl, utan några uppenbara skillnader i frekvens eller allvarlighetsgrad av biverkningar mellan doseringsregimerna och utan att behandlingen avbröts på grund av biverkningar.

Och även om modafinilregimer med engångsdos och delad dos inte har jämförts direkt i tidigare kliniska prövningar har effekten av olika modafinildoser och doseringsregimer tidigare utvärderats. Dessa resultat tyder på att 400 mg en gång dagligen är överlägset 200 mg en gång dagligen när det gäller att upprätthålla vakenhet under hela dagen. I två storskaliga kliniska prövningar fann man däremot ingen statistisk skillnad i effekt mellan 200 mg och 400 mg modafinil en gång dagligen.1,2 De sistnämnda studierna omfattade dock en annan studiepopulation, var inte utformade för att bedöma vakenhet sent på dagen och använde olika testförfaranden. De tidigare studierna omfattade modafinilnaiva patienter,1,2 medan den aktuella studien omfattade patienter som stabiliserats på högre medeldoser av modafinil (cirka 368 mg/dag). I dessa tidigare försök administrerades modafinil ungefär en timme före den första MWT-sessionen, och MWT-bedömningarna avbröts tidigt på eftermiddagen. Eftersom modafinilserumnivåerna når sin högsta nivå 2 till 4 timmar efter administreringen gav testschemat som användes i det nuvarande studieprotokollet större möjlighet att skilja mellan effekterna av 200 mg- och 400 mg-doserna under en längre tidsperiod. Genom att använda ett förlängt MWT-protokoll kunde vi fånga skillnader i respons mellan de testade doserna och dosregimerna på kvällen (kl. 1700-1900). Slutligen använde de studier som ingick i den här analysen 30-minuters snarare än 20-minuters MWT-sessioner, vilket minimerar risken för en takteffekt.16

I denna studie fann vi en signifikant förbättring av sömnighet sent på eftermiddagen och på kvällen med både 400 mg och 600 mg delad dosering av modafinil. Broughton et al. påvisade dosrelaterade skillnader i effekt mellan en 200 mg delad dos och en 400 mg delad dosregim.3 I deras studie, som använde en 40 minuters MWT-session, förbättrade 400 mg delad dos signifikant MWT-sömnlatensiteten vid alla testtillfällen (dvs. 0930, 1130, 1330 och 1530 timmar), medan 200 mg delad dos signifikant förbättrade sömnlatensiteten endast vid de två testtillfällen som följde efter middagsdosen (dvs. 1330 och 1530 timmar). Delad dosering av modafinil har också utvärderats i två crossover-försök,8,9 men dos-responsskillnader bedömdes inte. Patienter som fick delad dosering av modafinil i dessa prövningar8,9 (300 mg/dag respektive 300 mg-500 mg) uppvisade en signifikant förbättring av vakenhet, bedömd med MWT, ESS och patientdagböcker, utan negativa effekter på nattsömnen. I likhet med våra resultat rapporterade Billiard et al.9 att modafinil 300 mg som en delad dos minskade överdriven sömnighet under dagen, mätt med sömnlatens på MWT, på morgonen (1000-tiden) till och med tidigt på kvällen (1800-tiden).

Resultaten av den aktuella studien kan ha viktiga implikationer för optimal dosering av modafinil, men flera begränsningar bör beaktas. Även om signifikanta förbättringar från baslinjen påvisades i objektiva mått på vakenhet och allmänt kliniskt tillstånd för alla doseringsregimer av modafinil, kan den lilla urvalsstorleken för varje behandlingsgrupp (N≤23) ha begränsat upptäckten av behandlingsskillnader. Därför måste dessa resultat bekräftas i kontrollerade studier med större urvalsstorlekar. Dessutom inkluderade studierna endast narkolepsipatienter med dokumenterat kliniskt svar på modafinil. Eftersom en komplex uppsättning genetiska, immunologiska och miljömässiga faktorer kan påverka en patients känslighet för modafinil17 kan omfattningen av det kliniska svaret som observerades i vår studie vara överdriven i förhållande till narkolepsipatientpopulationen i stort. Eftersom studien dessutom endast omfattade patienter som upplevde sömnighet sent på eftermiddagen/på kvällen trots tillfredsställande tidigare dagtidssvar på modafinil, kan de observerade tids-och-dagseffekterna kanske inte vara reproducerbara hos alla narkolepsipatienter. Icke desto mindre kan de påvisade fördelarna med olika doser och doseringsregimer av modafinil för att förlänga vakenhet under hela dagen gälla för patienter som uppvisar ett behandlingsresponsmönster som liknar det hos patienterna i studiens urval. Slutligen omfattade de aktuella studierna inte nattlig polysomnografi eller subjektiva skattningar av sömn och sömnkvalitet för att utvärdera de potentiella effekterna av modafinildoseringarna på sömnen. Därför kan vi inte verifiera från dessa studier att doseringsregimerna inte störde den nattliga sömnen. Andra studier har dock rapporterat att 200 mg och 400 mg doser en gång dagligen1,2 och 200 mg och 400 mg delade doser3 av modafinil inte påverkade objektivt registrerad sömn.

Med tanke på uppkomsten av sömnighet sent på dagen hos vissa narkolepsipatienter som behandlades med den godkända dosen modafinil en gång dagligen, är det uppenbart att farmakokinetiken för detta medel inte alltid korrelerar med dess farmakodynamiska effekter. Hos sådana patienter kan en dosering två gånger dagligen vara lämpligare än den traditionella doseringen en gång dagligen. Denna poolade analys visade att tillägg av en 200 mg modafinildos mitt på dagen till antingen 200 mg eller 400 mg morgondoser tolereras väl och effektivt upprätthåller vakenhet under hela det vakna dygnet hos narkolepsipatienter som upplevde sömnighet sent på eftermiddagen eller på kvällen vid dosering av modafinil en gång dagligen.

NEDSKÄNNINGAR

Denna studie stöddes av Cephalon, Inc.

Dr Schwartz är konsult för Cephalon Inc, och Dr Feldman är en del av Cephalon Inc. Speakers Bureau.

TABELL 1. Doseringsplan för varje behandlingsregim

TABELL 2. Demografiska uppgifter och grundläggande egenskaper hos studiepatienterna

TABELL 3. Studiepatienter som upprätthåller vakenhet under de första 20 minuterna av MWT-sessionerna på morgonen, eftermiddagen och kvällen vid baslinjen och efter behandlingen