Sjögrens syndrom är en kronisk inflammatorisk autoimmun sjukdom av okänt ursprung som angriper särskilt tår- och spottkörtlarna. Sicca-symptom är kännetecknande för sjukdomen som också kan uppvisa olika organmanifestationer. På grund av den stora variationen av tecken och symtom kan patienter med Sjögrens syndrom träffa en rad olika vårdgivare, inklusive familjeläkare, ögonläkare, ÖNH-specialister och tandläkare, vid den första konsultationen. Det är därför viktigt att läkare från olika specialiteter informeras om aktuella aspekter av sjukdomens kliniska manifestationer, de reviderade klassificeringskriterierna och aktuella behandlingsalternativ.

Primärt Sjögrens syndrom (pSS) skiljer sig från sekundärt Sjögrens syndrom (sSS) som förekommer som en del av andra autoimmuna sjukdomar. sSS samexisterar särskilt med systemisk lupus erythematosus (15-36 %), reumatoid artrit (20-32 %) samt begränsad och progressiv systemisk skleros (11-24 %), mer sällan med multipel skleros och autoimmun hepatit och thyreoidit (1). Här beskriver termen ”sekundär” inte en kronologisk sekvens av sjukdomsmanifestationen: Den underliggande sjukdomen kan till en början visa sig med sicca-symtom och först senare visa sig under sjukdomsförloppet. Det är ofta svårt att fastställa diagnosen hos patienter med överlappande sjukdomstillstånd. Med tanke på de olika sjukdomsförloppen (inklusive prognos) är det viktigt att skilja mellan den primära och sekundära formen av Sjögrens syndrom.

Epidemiologi

Heterogeniteten i de tillgängliga prevalens- och incidensuppgifterna för Sjögrens syndrom förklaras av skillnader i studiedesign och klassificeringskriterier. Den globala prevalensen beräknad för det mer sällsynta pSS är 61 per 100 000 invånare, med den högsta prevalensen påträffad i Europa (2). Kvinnor utvecklar Sjögrens syndrom betydligt oftare än män; könsskillnaden varierar mellan 9:1 och 19:1. Medelåldern vid första diagnosen av pSS är 56 år, med en annan topp som inträffar mellan 20 och 40 år. De första symtomen kan dock uppträda flera år före diagnosen. Ännu saknas tillförlitliga epidemiologiska uppgifter för Tyskland. Den totala prevalensen av Sjögrens syndrom, inklusive den vanligare sekundära formen av sjukdomen, antas vara minst 0,4 % (3).

Klinisk manifestation

Enligt den största kohort som hittills publicerats är sicca-symtom den vanligaste manifestationen av Sjögrens syndrom, med upp till 98 % av fallen (4). Patienter med keratokonjunktivit sicca (KCS) klagar över känsla av främmande kropp, brännande eller ömma ögon och ökad ljuskänslighet. Utpräglad xerostomi som ett tecken på stomatitis sicca visar sig kliniskt som svårigheter när man pratar under längre perioder och när man tuggar eller insaliverar torr mat. Jämfört med den allmänna befolkningen är prevalensen av karies och tidig tandförlust ungefär dubbelt så hög hos patienter med Sjögrens syndrom, och deras munhälsorelaterade livskvalitet är betydligt sämre. Återkommande orala infektioner med Candida albicans förekommer 10 gånger oftare än i den allmänna befolkningen (5). Å andra sidan är sicca-symtom vanligt förekommande med stigande ålder och polyfarmaci: Ungefär 5-35 % av den allmänna befolkningen lider av torra ögon (6), och ungefär 20 % av tandvårdspatienterna lider av muntorrhet (7). Därför är en grundlig anamnes, inklusive medicinering, och fysisk undersökning, följt av särskilda funktionstester, avgörande för tolkningen av dessa besvär. I tabell 1 finns en förteckning över differentialdiagnoser för körtelbesvär. Dessutom bör man uppmärksamma andra sicca-symtom, t.ex. torrhosta vid trakeobronchitis sicca eller sicca-symtom i nasofarynx eller genitala trakter, som yttrar sig i form av ökad infektionskänslighet eller dyspareunia.

Tabell 1

Upp till 34 % av patienterna med Sjögrens syndrom rapporterar episodisk eller kronisk, typiskt bilateral svullnad av parotiskörtlarna (9). Här är det viktigt att utesluta malignt non-Hodgkinlymfom (NHL) av B-cellslinje som förekommer hos cirka 5 % av patienterna med pSS (10) som löper en betydligt ökad risk att utveckla NHL jämfört med den allmänna befolkningen (riskkvot : 13,7). Viktiga prediktorer för utveckling av NHL är låga komplementnivåer (RR: 8,3), kryoglobulinemi (RR: 6,8), lymfadenopati (RR: 3,7), histologiskt fynd av ektopiska germinalcentralliknande strukturer, permanent svullnad av parotiskörteln och vaskulit i huden (10, 11). Dessa patienter tillhör en högriskgrupp och kräver övervakning med tätare intervall och vid behov ytterligare diagnostiska undersökningar, t.ex. lungröntgen och ultraljud i buken; det finns dock inga giltiga rekommendationer för screening av lymfom.

De vanligaste extraglandulära manifestationerna är artralgi och en vanligen icke-erosiv polyartrit som förekommer hos cirka 50 % av patienterna (9). Pulmonell involvering utanför sicca-komplexet manifesterar sig typiskt som interstitiell lungsjukdom eller follikulär bronkiolit, normalt efter många års sjukdomsaktivitet (9-12 %) (9, 12). Ungefär 10 % av patienterna har kutana lesioner, majoriteten i form av en vaskulit med involvering av små och medelstora kärl i de nedre extremiteterna. Dessutom kan andra mindre vanliga hudmanifestationer förekomma, t.ex. ringformigt erytem, urtikariell vaskulit eller hypergammaglobulinemisk purpura (9). Njurpåverkan, som förekommer hos cirka 5 % av patienterna, är vanligen förknippad med tubulointerstitiella förändringar som ofta går hand i hand med distal renal tubulär acidos (RTA typ 1) med hypokalemisk muskelhypotoni; glomerulonefrit är sällsynt hos patienter med pSS (9, 13).

Allt annat av klinisk relevans är involvering av det perifera nervsystemet, särskilt senare i sjukdomsförloppet, som typiskt manifesterar sig som sensorisk neuropati (10-25 %) (9, 14). Sällsyntare och mer utmanande att identifiera är CNS-manifestationer; till exempel omfattar differentialdiagnosen av multifokala CNS-lesioner på MRT multipel skleroslesioner som är svåra att skilja från pSS-lesioner (15). I detta sammanhang är samexistensen av pSS med neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD), som kännetecknas av autoantikroppar mot aquaporin-4, av betydelse (4). Om patienterna testar positivt för denna antikropp är detta av stor differentialterapeutisk betydelse.

Däremot är ospecifika besvär som trötthet och diffus smärta svårare att utvärdera. Trötthet är dock det symtom som patienten upplever som mest plågsamt och som avgör läkarbesöksfrekvensen, livskvaliteten samt arbetsförmågan (16, e1). Andra tillstånd i differentialdiagnosen av trötthet, såsom hypotyreos, anemi och sömnstörningar, bör uteslutas och svårigheter att hantera sjukdomen bör också beaktas.

Anti-Ro/SSA- och anti-La/SSB-positiva kvinnor som önskar få barn kräver särskild rådgivning. Placentaöverföring av dessa antikroppar kan orsaka inflammation med efterföljande sklerosering av den atrioventrikulära (AV-) noden, vilket medför risk för att fostret utvecklar ett medfött hjärtblock. I 80 % av fallen uppstår ett fullständigt irreversibelt hjärtblock och i 20 % av fallen är fosterdödligheten avsevärt ökad (17). Veckovis ultraljudsövervakning av fostrets hjärtrytm mellan 16 och 31 veckors graviditet är väsentlig för både prognostisk utvärdering och hantering.

Prognos

Samt sett är prognosen för Sjögrens syndrom gynnsam. Den förväntade livslängden för pSS-patienter är jämförbar med den för den allmänna befolkningen (18). Patienternas livskvalitet försämras dock av sjukdomens olika manifestationer. Kardiovaskulära sjukdomar, infektioner, solida tumörer och lymfom är de främsta dödsorsakerna. Hos patienter med sSS bestäms den förväntade livslängden av den primära sjukdomen.

Patogenes

Som med de flesta autoimmuna sjukdomar är etiologin till Sjögrens syndrom ännu inte helt klarlagd (e2-e5, 19). Aktuella koncept för dess patogenes sammanfattas i eFiguren.

eFiguren

Klassificeringskriterier och diagnostisk utvärdering

Sedan 1970-talet har olika klassificeringskriterier fastställts och utvärderats. Nyligen integrerades de befintliga amerikanska kriterierna från 2012 för första gången i den nuvarande klassificeringen av de stora sällskapen ACR (American College of Rheumatology) och EULAR (European League Against Rheumatism). Hos patienter som har haft symtom på sicca i minst tre månader baseras dessa på ytterligare funktionstester (t.ex. Schirmers test) eller serologiska (Anti-Ro/SSA) och histologiska undersökningar (biopsi av spottkörteln i labialis). Bland dessa undersökningar har anti-Ro/SSA-antikroppar och en onormal labial spottkörtelbiopsi den högsta specificiteten och är följaktligen de kriterier som har de högsta värdena. En lägsta poäng på 4 gör det möjligt att klassificera det som Sjögrens syndrom (Box). Figuren visar en diagnostisk algoritm för Sjögrens syndrom, baserad på de reviderade klassificeringskriterierna och de olika sjukdomsmanifestationerna.

Box

Figur 1

Objektiva tester för sicca-symtom

Schirmers test och Saxons test är lätta att utföra, men deras resultat korrelerar inte väl med patienternas klagomål och bör utvärderas i ett övergripande sammanhang. Här är samarbetet med den oftalmologiska avdelningen avgörande: Topisk applicering av vitala färgämnen (lissamingrön eller fluorescein) används för att visualisera och gradera korneala och konjunktivala lesioner i samband med keratokonjunktivit sicca. Direkt mätning av salivation är den diagnostiska guldstandarden, men det är tidskrävande i den dagliga kliniska praktiken. Parotis sialografi och spottkörtelscintigrafi saknar tillräcklig specificitet. Som en icke-invasiv metod är ultraljud av de större spottkörtlarna en integrerad del av den dagliga kliniska praktiken. Metoden är dock ännu inte tillräckligt validerad för att ingå i klassificeringskriterierna (21).

Laboratorietestning

Immunofluorescenstestning för antinukleära antikroppar (ANA) är mycket relevant för diagnos av bindvävssjukdomar. Upp till 83 % av patienterna med pSS testar positivt för ANA (22). Det finns dock lågtiter (23). Hos patienter med positiva ANA-titrar är ett fint fläckigt fluorescensmönster en stark indikation på anti-Ro/SSA- och/eller anti-La/SSB-antikroppar, vilket avslöjas hos cirka 40-75 % respektive 23-52 % av pSS-patienterna (24). Med den senaste ökningen av det diagnostiska värde som tilldelats anti-Ro/SSA-antikroppar i det nuvarande klassificeringssystemet kan man förvänta sig att betydligt fler nyklassificerade patienter med Sjögrens syndrom kommer att ha förhöjda antikroppsnivåer jämfört med historiska kohorter. Positiva antikroppstitrar korrelerar med tidig sjukdomsdebut, mer intensiv vävnadsinfiltration och högre prevalens av extraglandulära manifestationer. Patienter med andra bindvävssjukdomar kan dock också testa positivt för anti-Ro/SSA-antikroppar. Här är det kliniska sammanhanget avgörande, särskilt för att skilja mellan överlappande sjukdomsenheter. Intressant nog har serologiska autoimmuna fenomen upptäckts upp till 20 år innan de första tecknen och symptomen på sjukdomen uppträder (25). Andra serologiska avvikelser är förekomsten av reumatoida faktorer (60-75 %) samt polyklonal hypergammaglobulinemi som ett tecken på ökad B-cellsaktivitet.

Utvecklingen av biomarkörer, som ger prognostisk information och ett sätt att övervaka sjukdomens utveckling, har nu nått etableringsfasen. En ökning av beta2-mikroglobulin och fria lätta kedjor av immunglobuliner är associerad med en ökad risk för lymfom (26). Siglec-1 har nyligen dykt upp som en ny biomarkör. Denna indirekta interferonmarkör korrelerar med en hög nivå av sjukdomsaktivitet samt extraglandulära manifestationer (27).

Histopatologi

Det histopatologiska fyndet av fokala periduktala lokaliserade lymfocytära infiltrat i exokrin körtelvävnad tillsammans med i övrigt intakta akinära enheter är patognomoniskt för Sjögrens syndrom. Dessa infiltrationer består mestadels av CD4+ T-celler, med ytterligare några CD8+ T-celler och CD19+ B-celler, plasmaceller och dendritiska celler. För att skilja Sjögrens syndrom från andra sjukdomar krävs djup expertis i enlighet med internationella rekommendationer för tolkning av histopatologiska fynd (28). Ett minsta antal av 50 monocytära celler/4 mm² definierades som en fokuspoäng (FS) på 1. En fokuspoäng ≥1 korrelerar med de fenotypiska egenskaperna hos Sjögrens syndrom.

Hantering

Trots fortsatta framsteg i vår förståelse av de mekanismer som är inblandade i sjukdomens patogenes finns det för närvarande inte någon riktad behandling av Sjögrens syndrom. Behandlingen beslutas individuellt beroende på sjukdomsaktivitet och förekomsten och omfattningen av extraglandulära manifestationer. Hos patienter med sSS baseras indikationen för behandling på den underliggande sjukdomen. I allmänhet bör behandlingen tillhandahållas av ett tvärvetenskapligt team med familjeläkare, reumatologer, ögonläkare och ETN-specialister samt tandläkare. Beroende på vilka organ som är inblandade och vilka symtom som föreligger kan samråd med andra specialister (gynekologer, lungläkare, neurologer osv.) krävas. Sjukdomsmodifierande behandling är reserverad för patienter med extraglandulärt engagemang. För att mäta systemisk sjukdomsaktivitet har EULAR Sjögrens syndroms Disease Activity Index (ESSDAI) utvecklats och validerats (29, e7).

Hantering av sicca-symtom

För de flesta patienter är huvudsyftet med behandlingen att förbättra livskvaliteten genom att behandla sicca- och trötthetssymtom. Samtidigt är detta en mycket utmanande uppgift för läkare eftersom evidensbaserade behandlingsalternativ är sällsynta och de flesta terapeutiska tillvägagångssätt endast är symtomatiska (tabell 2). Patientutbildning spelar en viktig roll och fokuserar på efterlevnad av vardagliga beteenderegler (30) – med inriktning på miljöfaktorer (t.ex. luftbefuktning), förebyggande åtgärder (t.ex. fluor för kariesförebyggande, sluta röka) och undvikande av faktorer som ökar tröttheten (t.ex, sömnhygien) samt fysisk kondition (aerob uthållighetsträning för att bekämpa trötthet).

Tabell 2

Flera olika tårersättningsmedel finns tillgängliga för behandling av keratokonjunktivit sicca. Sammansättningen av tårersättningarna varierar i enlighet med den komplexa fysiologin hos den treskiktade preokulära tårfilmen (lipidskiktet, vattenskiktet och mucinskiktet). Eftersom immunmedierade mekanismer spelar en central roll i patogenesen för torra ögon har antiinflammatorisk behandling med ciklosporin A ögondroppar fått stor betydelse. Deras effektivitet har bevisats i randomiserade kontrollerade studier (RCT) och på grundval av data från dessa studier fick 0,1 % katjonisk emulsion av cyklosporin A försäljningstillstånd av Europeiska läkemedelsmyndigheten (31). Ytterligare åtgärder som avsevärt ökar livskvaliteten hos dessa patienter är användning av punkteringsproppar och anpassning av extra stora kontaktlinser (”skleralinser”) med vattenlagringsfunktion (32). Samarbete med ögonläkare är således viktigt.

Xerostomi behandlas gemensamt av tandläkare och otolaryngologer. Den orala slemhinneytan är jämförelsevis stor och olika strukturer i munhålan behöver fuktas (tunga, tänder, tandkött, munslemhinna). Dessutom varierar salivsammansättningen med funktion och tid på dygnet. Det är inte möjligt att uppnå optimal terapeutisk kompensation för salivens komplexa funktioner. Två systematiska översikter om topiska/ickefarmakologiska behandlingar kommer fram till slutsatsen att även om symtomen kan lindras kan salivflödet inte ökas (33, 34). Tandvård för patienter med xerostomi är en särskild utmaning, eftersom bristen på saliv minskar toleransen för avtagbara tandregleringar. Hos patienter med Sjögrens syndrom uppnås däremot goda resultat med tandimplantatbehandling (35).

Desjukdomsmodifierande behandling

Beslutet om att intensifiera behandlingen beror på sjukdomsaktivitet och vilket organsystem som är involverat. De få RCT:er som utvärderat användningen av konventionella sjukdomsmodifierande antirheumatiska läkemedel (DMARD) eller biologiska medel hos patienter med Sjögrens syndrom har dock inte gett några övertygande bevis som stöder deras effektivitet (30, 36). Behandlingsbeslut baseras ofta på erfarenheter av relaterade reumatiska sjukdomsenheter, t.ex. systemisk lupus erythematosus. Analogt med andra bindvävssjukdomar är hydroxiklorokin, ett medel med en gynnsam biverkningsprofil, det läkemedel som väljs för olika milda till måttliga systemiska manifestationer, t.ex. artralgi, artrit, kutana lesioner och trötthet. Exemplet med hydroxiklorokin belyser utmaningarna när det gäller studiedesign och urvalet av patienter som kan dra nytta av behandlingen. I en randomiserad kontrollerad studie om pSS fann man ingen skillnad mellan hydroxiklorokin och placebo när det gäller sicca-symtom, smärta och trötthet efter 24 veckor (37). Denna studie hade dock betydande begränsningar: Sjukdomsaktiviteten hos dessa patienter var låg, uppföljningsperioden kort och den primära endpointen inte validerad. För att öka validiteten i framtida RCT:er som undersöker denna heterogena sjukdom är det viktigt att rekrytera representativa patientgrupper och välja robusta primära endpoints.

Med avseende på trötthet visade en pilotstudie på måttlig effekt för rituximab (38). Tyvärr bekräftades detta inte av en stor RCT som genomfördes några år senare (39).

Behandlingsrekommendationerna med avseende på immunosuppression varierar beroende på organinvolvering (tabell 3). Hos patienter med allvarliga organmanifestationer är användningen av högdos metylprednisolon och cyklofosfamid av bevisad effektivitet. Vid svår vaskulit, särskilt vid samtidig kryoglobulinemi, är rituximab eller plasmaferes de rekommenderade behandlingsalternativen. Hos patienter med NHL väljs behandling utifrån subentitet och stadium i enlighet med gällande riktlinjer för behandling av hemato-onkologiska sjukdomar.

Tabell 3

Den rekommenderade behandlingen för gravida kvinnor med Sjögrens syndrom och hög risk för medfödd hjärtblockering är hydroxiklorokin för att minimera risken, men denna rekommendation är dock enbart baserad på bevis från retrospektiva studier (40).

Nya behandlingsmetoder, inriktade på patofysiologiska mekanismer, utvärderas för närvarande i RCT med validerade instrument (ESSDAI): modulering av B-cellshyperaktivitet (t.ex, belimumab), antagonisering av T-cellars samstimulering (t.ex. abatacept), effektorcytokiner (t.ex. interleukin-6-receptor/tocilizumab; interferon α/anifrolumab), samt förhindrande av bildandet av ektopiska germinalcentralliknande strukturer (t.ex. lymfotoxin-βR-blockad). Dessa studier står inför utmaningen att påvisa effektivitet för de tre symtomkomplexen -icca, trötthet och extraglandulära manifestationer.

Intressekonfliktförklaring
Prof. Dörner har erhållit konsultarvoden från UCB, Novartis och Roche samt finansiellt stöd för genomförandet av kliniska studier från UCB och Novartis.

Prof. Pleyer har erhållit konsult- och föreläsningsarvoden från Santen, Théa och Allergan.

Prof. Burmester fick ekonomiskt stöd för genomförandet av kliniska studier från Novartis, UCB och Roche.

Dr. Stefanski, Dr. Tomiak och Prof. Dietrich förklarar att inga intressekonflikter föreligger.

Manuskriptet togs emot den 13 december 2016; reviderad version accepterad den 14 mars 2017

Översatt från tyska originalet av Ralf Thoene, MD.

Korresponderande författare
Dr. med. Ana-Luisa Stefanski
Charite Universitatsmedizin Berlin
Rheumatologie und klinische Immunologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin, Tyskland
[email protected]

Supplementärt material
För e-referenser hänvisas till:
www.aerzteblatt-international.de/ref2017

eFigur:
www.aerzteblatt-international.de/17m0354