Jon-Emile S. Kenny

”En doktrin som en gång såtts slår djupt rot, och respekten för antiken påverkar alla människor.”

-William Harvey

Användningen av hyperonkotiskt albumin för att dra ut vätska från det interstitiella rummet genomsyrar mörka hörn inom intensivvården. ”Drag och tryck” med 25 % albumin följt av furosemid förblir något av en kryptisk tradition – dess användning talas ofta om i dämpad ton, som om denna speciella fysiologi endast får anlitas i de mest allvarliga situationer och endast av de mest vördnadsvärda klinikerna. Det är en fysiologi som jag har åberopat vid behandling av patienter med skrumplever – eller andra där det mystiska väsendet ”hypervolemisk, men ändå volymmässigt uttömd” har uppstått.

Däremot är uppgifterna för denna praxis blandade och samtida – och lysande – omvärderingar av den ursprungliga Starlingprincipen om kapillärfiltrering har allvarligt ifrågasatt resonemanget bakom denna praxis.

Originalet

I slutet av 1800-talet noterade Starling att isotonisk koksaltlösning som injicerades i en hunds bakre lem återabsorberades, medan serum inte återabsorberades. Av detta drog han slutsatsen att kapillärer och postkapillära venoler är semipermeabla membran. Vätskans förflyttning blev då en tävling mellan det transendoteliala hydrostatiska trycket, mindre det hydrostatiska trycket i det interstitiella utrymmet, och den kolloidala osmotiska tryckskillnaden mellan kapillärerna och det interstitiella utrymmet. Det kolloidala osmotiska trycket bestäms till stor del av albumin, och den grad i vilken albumin genomtränger endotelet återspeglas i Stavermans osmotiska reflektionskoefficient, som varierar mellan 0 och 1 . Det återstår följande – förenklade – ekvation som bestämmer nettoflödet av vätska :

Jv = – σ

Om man använder sig av ett synsätt som bygger på summan av krafter kan man använda sig av följande bildliga analys . Observera att den kraft som gynnar filtrering är Pc medan den summativa kraften som motverkar filtrering kan uttryckas med följande ekvation

Pco = σ + Pi

Det kapillära filtreringsmotståndstrycket bör vara intuitivt för om det kapillära kolloidala osmotiska trycket stiger eller om det interstitiella osmotiska trycket sjunker, bör vätska hållas kvar i kapillären. Om trycket runt kapillärerna stiger, motarbetas filtrationen på samma sätt. Pco illustreras av en streckad, röd linje i figurerna 1 & 2. Om dess värde stiger, motverkas filtrering, medan filtrering ökas om dess värde sjunker. I början av 1900-talet lyckades man för första gången mäta Pc och fann att det var ungefär 35-45 mmHg i den arteriella änden och 12-15 mmHg i den venulära änden. Vid den tiden var det inte möjligt att samtidigt mäta πi och det antogs vara ganska lågt. På samma sätt antogs σ vara 1,0. På grundval av dessa antaganden drogs slutsatsen att Pc faller under Pco i mitten av kapillären och att filtrering därför dominerar i den arteriella änden medan absorption uppstår i den venulära änden.

Reviderad modell

När tekniker blev tillgängliga för att samtidigt mäta alla Starlingkrafter visade det sig emellertid att Pco var förvånansvärt lågt – på grund av det relativt höga πi och det låga Pi så att Pc ligger över Pco under hela kapillärens längd; viktigt att notera är att detta även gäller för vävnader med det lägsta Pc . Med andra ord sker ingen absorption. Detta har visat sig gälla för de flesta vävnader. Det finns anmärkningsvärda undantag från regeln om att ingen absorption sker i stabilt tillstånd, och dessa vävnader omfattar även tarmslemhinnan, njurbarken och njurmärgen. Dessa vävnader lyckas hålla πi ganska lågt så att absorption observeras.

Transient versus Steady State

Absorption i kapillärerna kan ses i vävnader som normalt inte absorberar längs sin längd när det sker en transient minskning av Pc; inom en period av minuter återgår dock summan av krafter till nettofiltrering. Detta faktum belyser det viktiga sambandet mellan Jv , πi och Pi. När Jv sjunker som svar på en minskning av Pc, stiger det kolloida onkotiska trycket i interstitium πi med tiden och Pi sjunker. Följaktligen sjunker Pco och nettofiltreringen genom kapillären återställs. Denna effekt tenderar att inträffa inom 30 minuter innan nettofiltrering åter uppnås. I teorin är det omvända också sant, att en övergående ökning av Pc momentant kommer att öka filtrationen, men under en period av minuter kommer Pco också att öka – en effekt som kommer att buffra den initiala ökningen av Jv.

En annan revidering

Viktigt nog är det så att även när den reviderade modellen med samtidigt uppmätt ”summa av krafter” används, så finns det fortfarande en skillnad av en storleksordning mellan det förutspådda lymfatiska flödet och det observerade lymfatiska flödet. Enligt ovanstående modell borde den förutspådda filtreringen och därmed den afferenta lymfedräneringen vara högre än vad som observeras. Om den venulära sidan av kapillären inte reabsorberar i steady-state, vart tar det överflödiga filtratet vägen? Det verkar nu som om den kolloida onkotiska tryckskillnad som bestämmer Jv inte längre är en transendotelisk kraft i sig, utan snarare en intraendotelisk kraft. Denna insikt har uppstått till följd av närvaron av den endoteliala glykokalyxen. EG är ett nät av mukopolysackarider som är associerade med proteoglykaner och glykosaminoglykaner. EG fungerar som en borstad gräns i kapillärer som separerar röda blodkroppar och andra stora proteiner från den subendoteliska ytan. Vid hälsa kan EG ha en volym på 1 700 ml. Det är troligt att Stavermans osmotiska reflektionskoefficient representerar denna gränsens förmåga att reflektera albumin från det subendoteliala utrymmet. Därmed blir den modifierade Starlingekvationen:

Jv = – σ.

Normalt sett är det kolloidala onkotiska trycket i subglykokalyx ganska lågt, men denna kraft finns helt och hållet inom kapillären så att Jv över endotelet är en funktion av Pc och Pi medan den kolloidala osmotiska skillnaden över EG helt enkelt fördröjer filtrationen. De ovan nämnda principerna gäller fortfarande när det gäller övergående och stationära effekter, men detta ger upphov till möjligheten att albumins hyperonkotiska effekt helt enkelt är att dehydratisera det subendoteliala utrymmet och EG snarare än att dra någon betydande mängd vätska från interstitium.

Konsekvenser för praktiken

Den reviderade Starling-Glycocalyx-modellen förklarar varför det är liten skillnad i hemodynamiskt utfall och infusionsvolym mellan kolloid och isotonisk kristalloid i ett stort antal prövningar. Eftersom kolloidens onkotiska tryckdifferential är en ”intra-endotelisk” kraft snarare än en ”trans-endotelisk” är kolloidernas volymexpansionseffekter mindre än vad den traditionella modellen förutspår. Det hävdas att ju större minskningen av Pc är, desto starkare är argumentet för isotonisk kristalloid – som kommer att ”rehydrera” EG. Med den reviderade modellen vänder vi därmed vårt fokus mot tryckskillnaden som den viktigaste faktorn för kapillärfiltrering. Många patienter på intensivvårdsavdelningen är inflammerade – av olika anledningar. Inflammation utvidgar de prekapillära arteriolerna, vilket ökar Pc. Samtidigt ändrar inflammationen interstitiums egenskaper – den extracellulära matrisen ändrar sina egenskaper, vilket ökar dess följsamhet; Pi minskar alltså och den transendoteliala tryckskillnaden ökar. Behandlingen av ödem bör tydligen inriktas på den underliggande orsaken till inflammationen. Det tyder också på en skyddsmekanism hos alfaagonister som drar ihop arteriolerna och därmed minskar Pc. Att hålla det intra-thorakala trycket lågt bör också främja lymfedränering till de stora venerna.

Den ovan nämnda fysiologin ifrågasätter också användningen av hyperonkotiskt albumin för att dra ut vätska från det interstitiella utrymmet, särskilt hos den inflammerade intensivvårdspatienten . En bolus av albumin kommer att höja Pc vilket gynnar filtrering, men den hyperonkotiska effekten av 25 % albumin anses motverka filtrering och till och med orsaka resorption. Hos septiska patienter resulterade 200 ml 20 % albumin i en ökning av plasmavolymen med 430 ml, med maximal effekt under de första 30 minuterna. Det skedde en lika övergående förbättring av syresättningen under denna tid. Det är dock fullt möjligt att ökningen av plasmavolymen berodde på uttorkning av EG-skiktet snarare än att interstitiell vätska sögs upp. Dessutom kan den övergående förbättringen av syresättningen återspegla en förbättrad syretillförsel till vävnaderna, med en därav följande ökning av den blandade venösa syremättnaden, samt minskad perfusion i det döda utrymmet. Det är viktigt att FADE-försöket kommer att öka vår kunskap på detta område, men om albumin-furosemid inte skulle visa sig vara fruktbart kan det mycket väl bekräfta att många av oss, inklusive mig själv, har lidit av en ”kolloid-villfarelse”.

Bäst,

JE