(Version 6.1; senast uppdaterad 22 januari 2021)

Input från Beth Shaz, MD; Cindy Dunbar, MD; Chris Hillyer, MD; Parameswaran Hari, MD; Terry Gernsheimer, MD; Richard Davey, MD; och Evan Bloch.

Anmärkning: Vänligen läs ASH:s ansvarsfriskrivning om användning av följande information.

Vad finns det för belägg för att konvalescent plasma kan vara fördelaktigt i COVID-19?

Användningen av konvalescent plasma (CP) som samlats in från tidigare infekterade individer för passiv överföring av antikroppar i syfte att skydda eller behandla människor går nästan 100 år tillbaka i tiden. Resultat från små fallserier under de tidigare utbrotten av MERS- och SARS-coronavirus tyder på att CP är säkert och kan ge kliniska fördelar, bland annat snabbare viral clearance, särskilt när det administreras tidigt i sjukdomsförloppet1. Det stora flertalet patienter som återhämtar sig från COVID-19-sjukdom utvecklar cirkulerande antikroppar mot olika SARS-CoV-2-proteiner 2-3 veckor efter infektionen, vilka kan påvisas med ELISA eller andra kvantitativa tester och ofta korrelerar med förekomsten av neutraliserande antikroppar. Immuniteten tycks vara skyddande, baserat på primatstudier som visar att djuren inte kunde återinfekteras experimentellt med SARS-CoV-2 veckor till månader senare, påvisande av minnes-B-celler som kan producera neutraliserande antikroppar hos patienter efter infektion och den mycket sällsynta förekomsten av återkommande COVID-19 hos tillfrisknade patienter.

Flera studier har nu rapporterat om användning av COVID-19 konvalescent plasma (CCP) för behandling av COVID-19-patienter, utan oväntade eller allvarliga biverkningar (se nedan). Många av de tidiga studierna var observationsstudier och icke-randomiserade, hos patienter med svår eller kritisk sjukdom, komplicerade av utvecklingen av ytterligare behandlingsinterventioner över tiden, såsom steroider, antivirala läkemedel och andra läkemedel, patienternas heterogenitet och brist på detaljerade analyser av innehållet av neutraliserande antikroppar i infunderade enheter. Över 100 000 personer deltog i ett amerikanskt FDA-sponsrat program för utökad tillgång som samordnades av Mayo Clinic. Även om många patienter förbättrades kliniskt var CCP:s specifika roll oklar, med tanke på behandling med andra terapier, inklusive antivirala läkemedel och/eller kortikosteroider. I en retrospektiv studie av en delmängd av dessa patienter (n=3082) med tillgängliga data om titer av neutraliserande antikroppar i den administrerade CCP, var den relativa risken för dödlighet lägre hos sjukhusvårdade men icke ventilerade patienter som fick CCP med hög titer jämfört med CCP med låg titer.2

Data ackumuleras från randomiserade kontrollerade studier (RCT) som utförts runt om i världen, och som skiljer sig åt när det gäller målpopulation, sjukdomens allvarlighetsgrad, utfallsmått och karakterisering av antikroppsstatus och titrar hos donatorer och mottagare. Flera av de tidiga försöken misslyckades med att påvisa signifikans (t.ex. Kina, Nederländerna, Spanien), delvis på grund av att man inte lyckades uppnå målen för antalet deltagare. Många försök har varit inriktade på svårt sjuka patienter som lagts in på sjukhus, trots konsekventa resultat och teoretiska överväganden som stöder administrering av CCP i ett tidigt skede i förhållande till symtomdebut. En RCT i Argentina visade ingen fördel med CCP hos svårt sjuka patienter och en indisk RCT fann ingen signifikant skillnad i utfallet hos måttligt sjuka patienter med COVID-193,4. En stor andel av de indiska CCP-donatorerna hade dock låga eller inga antikroppar. I en annan studie i Argentina rekryterades äldre patienter med mild COVID-19 inom tre dagar efter symtomdebut och gavs endast CCP med högtiter, och rapporterade mindre progression till allvarlig respiratorisk sjukdom i CCP-armen5. De nuvarande behandlingsriktlinjerna från NIH rekommenderar inte för eller emot användning av CCP.

Vad är de potentiella riskerna med konvalescent plasma för COVID-19?

Över 100 000 personer har fått CCP i USA och många fler över hela världen: i USA publicerades säkerhetsdata för 20 000 patienter som fick CCP via det utökade programmet för utökad tillgång.6 Man observerade att konvalescent plasma medförde en jämförbar risk med den för icke-immun plasma. Förekomsten av allvarliga biverkningar var mindre än 1 %, varav de flesta ansågs vara orelaterade till CCP. Kända allmänna risker med plasmatransfusioner mer generellt omfattar allergiska reaktioner, transfusionsassocierad cirkulatorisk överbelastning (TACO) och transfusionsassocierad akut lungskada (TRALI). Särskilda ytterligare farhågor har framförts om CCP före utplacering, bland annat om försämring av immunmedierade vävnadsskador genom antikroppsberoende förstärkning (ADE), avtrubbning av den endogena immuniteten och överföring av SARS-CoV-2 genom transfusioner. Dessa specifika händelser har inte påvisats med CCP.

Vilka mekanismer finns det för vårdgivare att få tillgång till kliniska prövningar av COVID-19-behandling med konvalescent plasma eller andra mekanismer för att leverera denna behandling till patienter? Vad är Emergency Use Authorization?

Den 23 augusti 2020 beviljade den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA Emergency Use Authorization (EUA) för CCP för sjukhusvårdade personer med COVID-19. EUA-språket föreslår behandling tidigt under sjukhusförloppet och användning av CCP-enheter med ”hög titer” som mäts med hjälp av specifika antivirala Ig-tester och titertröskelkriterier. De CCP-enheter (inklusive de som samlats in före EU-avtalet) som inte har genomgått sådana tester eller som inte uppfyller titertröskeln kommer att betraktas som ”låg titer”, men kan fortfarande administreras enligt EU-avtalet enligt den behandlande klinikerns bedömning, åtminstone till och med den 28 februari 2021.

Det pågår dessutom kliniska prövningar, även för indikationer som inte omfattas av EU-avtalet. Dessa inkluderar RCT:er för profylax efter exponering med hög risk, tidig behandling före sjukhusvistelse och försök specifikt på pediatriska patienter. Tidig administrering av någon form av passiv antikroppsbehandling till patienter som inte är inlagda på sjukhus, inklusive CCP, hyperimmunglobulin och monoklonala antikroppar, är meningsfullt med tanke på potentialen att begränsa virusreplikation och vävnadsskador och därmed förhindra utveckling till allvarlig sjukdom. Eftersom många patienter förbättras på egen hand kommer det att krävas ett stort antal försökspersoner för att visa en fördel med CCP. Hittills har det varit en stor utmaning att samla in patienter till dessa RCT:er.

Hur samlas konvalescent plasma in?

CCP anskaffas från tillfrisknade patienter (t.ex. potentiella givare) som donerar till blodcentraler eller andra insamlingscentraler. Dessa blodinsamlingsorganisationer testar sedan plasman med avseende på SARS-CoV-2-antikroppsnivåerna och standardmarkörer för infektionssjukdomar innan de släpper ut plasman för klinisk användning. Vissa centra använder tillgången till screening för SARS-CoV-2-antikroppsnivåer för att uppmuntra givare. Plasmaferes är ett önskvärt sätt att samla in stora volymer plasma. Kliniska tester som mäter nivån av antikroppar som reagerar mot olika SARS-CoV-2-proteiner är allmänt tillgängliga och kan korrelera – om än ofullständigt – med neutraliserande antikroppstitrar, och kan därför användas för att förutsäga CCP-enheternas styrka, även om uppgifterna om detta förhållande fortsätter att utvecklas. Det är viktigt att beakta testplattformen samt specificiteten (t.ex. reaktivitet med spikprotein kontra nukleokapsid) och antikroppsklassen (IgG kontra total) när man utvärderar resultaten, med tanke på de stora skillnader som rapporterats för tillgängliga kommersiella serologiska tester när det gäller korrelationer med neutraliserande antikroppsaktivitet.

Hur återställda personer anmäler sig frivilligt för att donera konvalescent plasma?

Potentiella donatorer måste ha haft dokumenterad SARS-CoV-2-infektion (antingen positivitet i nasofaryngeal svabb eller serologisk positivitet), vara symtomfria i minst 14 dagar och uppfylla standardkraven för bloddonatorer. För närvarande får personer som själva behandlats med CP för sin egen COVID-19-sjukdom inte donera blodprodukter, inklusive konvalescent plasma, under tre månader. Personer som fått COVID-19-vaccin får inte donera CCP (se här och här). Donationer kan ske så ofta som varje vecka under flera månader innan antikroppstitrar börjar minska. Den tillåtna donationsfrekvensen varierar mellan blodcentraler. Nedan listas några webbplatser för hänvisning av potentiella donatorer:

• AABB: Information om donation av konvalescent plasma och en funktion som hjälper potentiella donatorer att hitta AABB-ackrediterade donationsställen. Donatorer kontaktar sedan dessa centra för att få mer information om lämplighet.
• FDA donerar COVID-19-plasma: Listan över platser där man kan donera konvalescent plasma för transfusion eller för tillverkning av hyperimmunglobulin.
• National COVID-19 Convalescent Plasma Project

Vilka andra passiva immunitetsterapier finns tillgängliga eller är under utveckling för COVID-19?

Mer riktade eller renade passiva antikroppsterapier börjar bli tillgängliga för COVID-19, inklusive hyperimmunglobulin (som koncentrerar neutraliserande antikroppsaktivitet upp till tio gånger) och monoklonala antikroppar. I november 2020 fick två konstruerade monoklonala SARS-CoV-2 neutraliserande antikroppspreparat ett EU-godkännande i USA för behandling av mild till måttlig COVID-19 hos patienter som löper hög risk att utvecklas till allvarlig sjukdom, baserat på interimsanalyser av kliniska prövningar i tidig fas7 (och opublicerade), som rapporterar minskad virusutsöndring, symtom och sjukhusinläggningar med antikroppsbehandling. Ett preparat, bamlanivimab, består av en enda antikropp och det andra preparatet är en kombination av två antikroppar, casirivimab och imdevimab, som alla är riktade mot SARS-CoV2-spikproteinet. Kliniska prövningar som omfattar patienter som tagits in på sjukhus har dock lagts på is eller avbrutits på grund av säkerhetshändelser och/eller bristande effekt i interimsanalyser för båda antikroppspreparaten. Ytterligare kliniska prövningar av dessa och andra renade eller konstruerade antikroppsterapier pågår, varav de flesta är inriktade på behandling av exponerade men ännu inte PCR-positiva individer med mycket hög risk eller högriskpatienter tidigt efter bekräftad infektion, inställningar som troligen är mer fördelaktiga för en eventuell passiv antikroppsterapi.

Den panel för behandlingsriktlinjer för COVID-19 som inrättats av NIH har förklarat att det inte finns tillräckliga uppgifter för att rekommendera antingen för eller emot användning av monoklonala antikroppar för behandling av polikliniska patienter med mild till måttlig COVID-19. De angav också att läkemedlet inte bör användas hos patienter som är inlagda på sjukhus utanför en klinisk prövning. Med tanke på distributionen och svårigheten att administrera dessa intravenösa antikroppar till SARS-CoV-2-infekterade patienter i öppenvården används dessa läkemedel inte i stor utsträckning, trots EUA, inte ens hos patienter med mycket hög risk när diagnosen ställs eller de första symptomen uppträder. Immunsupprimerade patienter som är mindre benägna att skyddas av vaccination och som löper större risk att utvecklas till allvarlig sjukdom skulle i teorin vara en målgrupp för tidig administrering av passiva antikroppsterapier eller CCP.

1. Casadevall A, Pirofski L. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest, 10.1172/JCI138003.
2. Convalescent plasma antibody levels and the risk of death from COVID-19, New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2031893.
3. Agarwal A, et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID trial), Brit Med J, 2020 371:m3939 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m3939.
4. Simonovich VA et al. A randomized trial of convalescent plasma in severe COVID-19 pneumonia. New Eng J Med, 2020. 10.1056/NEJMoa2031304.
5. Libster R, et al. Early high titer plasma therapy to prevent severe COVID-19 in older adults. New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2033700.
6. Joyner MJ, et al. Tidiga säkerhetsindikatorer för COVID-19 konvalescent plasma hos 5000 patienter. J Clin Invest, 10.1172/JCI140200.
7. Chen et al. SARS-CoV-2 neutraliserande antikropp LY-CoV555 hos polikliniska patienter med Covid-19. N Engl J Med, 2020: 10.1056/NEJMoa2029849.

För ytterligare information, se:

• FDA: Tre alternativ för att administrera konvalescent plasma med tanke på Emergency Use Authorization, och en 90-dagars period av verkställighetsdiskretion för att använda redan insamlad plasma som annars inte skulle uppfylla EUA
• The Fight Is In Us: Att koppla ihop överlevande med licensierade blod- och plasmagivningscentraler
• Sammanfattning om konvalescent plasma och ytterligare insatser för antikroppsterapi världen över
• HASH-webinar om användning av konvalescent plasma under COVID-19

Se alla vanliga frågor och svar om COVID-19