Resultat

Incidens

Vi känner till 29 CDG-Ia-patienter i Danmark, varav 17 var födda mellan 1990 och 1998, vilket motsvarar en incidens på 1 per 41 000 nyfödda (alla genotyper inkluderade). Tjugofem av de 29 barnen hade genotypen R141H/F119L, vilket motsvarar en incidens på 1 per 47 000 nyfödda. I denna beräkning räknades varje uppsättning enäggstvillingar som en patient.

KLINISKA FENOTYPER

Om inte annat anges är de två barn som dog som nyfödda uteslutna från de följande analyserna av kliniska manifestationer.

NEONATALT FÖRLOPP

Tjugotvå patienter som förlossades till terminen hade normal födelsevikt och -längd; genomsnittlig SDS för vikt och längd var -0,3 (SD = 2) respektive 0 (SD = 2). Tre för tidigt födda nyfödda (en patient med en gestationsålder på 36 veckor och en uppsättning tvillingar med en gestationsålder på 35 veckor) hade lämplig vikt och längd. Sex barn hade Apgar-poäng på mindre än åtta vid en minut. Dessa och ytterligare 15 barn lades in på sjukhus som nyfödda på grund av cyanos, andningssvårigheter, hypoglykemi, dysmorfiska drag, ödem, letargi, matningsproblem och/eller bristande tillväxt.

Två barn dog som nyfödda. Den ena patienten utvecklade tromboemboli i bukaorta och gemensam iliakartär efter navelartärkateterisering; han dog vid 10 dagars ålder i samband med en hjärtkateterisering. En annan nyfödd dog till följd av ruptur av tentorium cerebelli.

GASTROINTESTINAL SYMPTOMS

Alla 23 patienter hade allvarliga matningsproblem under de två första levnadsåren. De visade litet intresse för att amma eller ta en flaska, var sena med att äta med sked och sena med att äta fast föda. Matningssvårigheterna föranledde nasogastrisk sondmatning hos 11 barn och placering av en gastrostomi hos ett barn. Bristande utveckling var framträdande i det tidiga livet. Vid 7 månaders ålder var genomsnittlig SDS för vikt -3,0 (SD = 2) och genomsnittlig SDS för längd -2,4 (SD = 2). Omfattande longitudinella tillväxtdata kommer att rapporteras separat. Kräkningar och diarré var framträdande (tabell 1), särskilt vid interkursiva infektioner.

NEUROLOGISKA FUNKTIONER

Kopaförsening och dålig visuell fixering gjorde utvecklingsförsening uppenbar hos alla 23 patienter före 6 månaders ålder. Hypotoni, ataxi, perifer muskelatrofi och avsaknad av djupa senreflexer var enhetliga fynd. Datortomografi (CT) eller MRT av hjärnan var normal hos två patienter som undersöktes före 4 månaders ålder, men 18 barn som undersöktes efter 3 månaders ålder hade cerebellär atrofi. Tio barn hade också supratentoriell atrofi (kortikal och/eller central). De två patienterna utan cerebellär atrofi undersöktes med CT endast en gång vardera, vid 2 dagars respektive 4 månaders ålder. Hos åtta av tio patienter visade efterföljande bildtagning en månad till sju år senare att den cerebellära atrofin hade progredierat, och fyra patienter hade progredierat supratentoriell atrofi. Det centrala nervsystemet var makroskopiskt normalt hos de två barn som dog som nyfödda. Mätningar av huvudets omkrets fanns tillgängliga från 22 barn. Den genomsnittliga huvudomkretsen SDS minskade från noll till -1,9 SD från 3 månaders ålder till 5 års ålder. Febrila anfall var mycket vanliga (tabell 1). Medelåldern vid första händelsen var 17 månader (intervall 3-53 månader). Afebrila anfall förekom hos 13 barn, varav åtta hade återkommande kramper. Det fanns ingen övervikt för någon typ av anfall. De typer som observerades omfattade generaliserade anfall (tonisk-kloniska, atoniska och frånvaro) och fokala anfall (enkla och komplexa partiella). Tre barn led av återkommande migränliknande huvudvärk.

STROKE LIKE EPISODES

Stroke like episodes with hemiplegia and/or coma in more than 24 hours had occurred in 52 % of the patients. Medelåldern vid första händelsen var 3,6 år (intervall 0,6-8,8 år). Majoriteten av sådana episoder uppträdde i samband med feber och kramper. Sex patienter hade mer än en episod. CT av hjärnan som utfördes vid stroke-liknande sjukdomar visade inte på fokal patologi (n = 5). Hemiplegin avtog under perioder på två dagar till sex månader. Ett barn hade permanent förlust av färdigheter efter en stroke-liknande episod vid 10 års ålder.

HEPATISK DYSFUNKTION

Hepatomegali (leverkant mer än 3 cm under höger costalmarginal) observerades hos 48 % av patienterna. Alla patienter hade haft förhöjda aminotransferaser i serum och lågt protrombin och/eller antitrombin III. Seriemätningar av serumaminotransferaserna visade en förbättring med stigande ålder, men försämring förekom vid interkuranta infektioner (data visas inte). Alla barn hade låga koncentrationer av albumin, men ascites observerades endast hos sex patienter (tabell 1). Gastrointestinala, mukosala eller kutana blödningar sågs hos 35 % av patienterna, men ingen av dessa episoder var livshotande.

KARDIARINFLYTNING

Ekokardiografi under det första levnadsåret avslöjade perikardiella utgjutningar hos 10 av 19 patienter som undersöktes på detta sätt (tabell 1). Kirurgisk dränering var nödvändig i fyra fall med äventyrad ventrikelfunktion, och hos en patient ledde återkommande utgjutningar till perikardiektomi. Perikardutgjutningarna hos de övriga patienterna var stabila eller gick tillbaka spontant. Ingen strukturell abnormitet eller kardiomyopati upptäcktes.

DYSMORFISKA KÄNSLOR

Alla 23 barn hade inverterade bröstvårtor i tidig barndom. Vid den senaste undersökningen fanns inverterade bröstvårtor fortfarande kvar hos alla utom två patienter, en 9-årig flicka och en 15-årig pojke. Subkutana suprapubiska, perineala och/eller gluteala fettkuddar hade observerats hos 91 % av barnen. Vid den senaste undersökningen hade sådana fettkuddar försvunnit hos nio patienter (åldersintervall 1,6-19,3 år).

Dysmorfiska ansiktsdrag var ett enhetligt fynd och inkluderade mandelformade, uppåtriktade, palpebralsprickor och en framträdande överkäke med långt ifrån varandra placerade permanenta tänder. Öronen verkade stora, men öronlängden var under +1 SD i alla utom två fall (n = 14, data visas inte).8 Öronen verkade troligen stora på grund av otillräcklig huvudtillväxt och mikrocefali.

Begränsat rörelseomfång i lederna, särskilt i armbågar och knän, rapporterades hos 52 % av de nyfödda barnen. Fysioterapi förbättrade rörelseomfånget hos majoriteten av dessa barn. En patient hade medfödda klumpfötter. Majoriteten av männen hade hydroceles, inguinalbråck och/eller icke nedstigna testiklar (tabell 1).

Ögon- och öronavvikelser

Alla patienter hade esotropi. En systematisk undersökning av andra ögonavvikelser kommer att rapporteras separat. Svår neurogen hörselskada upptäcktes hos tre av nio patienter som testades för hjärnstams framkallade potentialer. Två av dessa barn har drabbade syskon utan hörselnedsättning. Elva patienter hade haft återkommande purulent otitis media, och tre barn hade en konduktiv hörselnedsättning orsakad av permanent perforering av trumhinnan.

SKELETA ABNORMALITETER

Kyfoskolios förekom hos 48 % av patienterna över 3 års ålder. Pectus carinatum eller excavatum var ett konstant fynd efter 2 års ålder. Frakturer orsakade av minimalt trauma observerades hos två pojkar och fyra flickor, varav en av dem hade haft fem frakturer på stora rörben.

THROMBOEMBOLISKA HÄNDELSER

Två patienter hade tromboemboli under neonatalperioden. Ett barn hade en ocklusion av en gemensam artär iliacus på den andra levnadsdagen, men trombolysbehandling återställde blodflödet. Den andra patienten med tromboemboli i bukaorta och en gemensam iliakartär efter kateterisering av navelartären avled neonatalt.

ENDOKRINOLOGISKA FUNKTIONER

Ingen av flickorna hade spontan pubertetsdebut (n = 3), och hormonanalyser visade på hypergonadotropisk hypogonadism (n = 3). Ultraljud visade hypoplastiska inre genitalier (n = 2), och inget östradiolsvar observerades under ett stimuleringstest med humant menopausalt gonadotropin (n = 1, Humegon, Organon, 75 IE intramuskulärt en gång dagligen i 14 dagar). Östradiolbehandling (1 mg dagligen) inducerade utveckling av bröstvävnad och pubishår hos två kvinnor.

FUNKTIONSFÖRMÅGA

För 14 patienter kunde sitta utan stöd vid en ålder av 20 månader till 5 år. Fem barn över 4 år (intervall 4,3-9,9 år) kunde inte sitta utan stöd. Två patienter gick med hjälp av en rolator, och majoriteten var rörliga i rullstol eller i en gångtränare. Två patienter hade inte uppnått ambulerande funktion vid 9 års ålder. Alla patienter utom fyra var tvungna att matas. Endast en patient var toalettanpassad. En patient hade ett begripligt tal, och 10 patienter hade ett aktivt ordförråd på 10-50 ord som var begripliga för andra än nära anhöriga. Det passiva ordförrådet var i allmänhet bättre. Det funktionella resultatet var varierande även bland syskon och enäggstvillingar.

MORTALITET

Sju patienter hade avlidit. En patient dog vid 15 års ålder efter en bilolycka, en annan dog vid 10 dagars ålder under en hjärtkateterisering och en tredje dog som nyfödd till följd av ruptur av tentorium cerebelli. Om man bortser från dessa tre patienter hade fyra patienter dött av orsaker som förmodligen var relaterade till CDG-Ia. Dödsorsakerna var lunginflammation (4,3 och 6,0 år), septisk chock (1,8 år) och oklassificerad infektionssjukdom (9,9 år).