Katekolaminhypoteser förblir viktiga för depression och mani

Hypotesen om brist på noradrenalin i samband med depression hade flera rötter: en observation gällde den naturliga alkaloiden reserpin. Behandlingar med reserpin hade använts i Indien i århundraden som behandling av psykiska sjukdomar. Från och med 1950-talet användes reserpin i större utsträckning för behandling av högt blodtryck och schizofreni. Man noterade att reserpin hos vissa patienter orsakade ett syndrom som liknade depression. Djur som fick reserpin utvecklade också ett depressionsliknande syndrom som bestod av sedering och motorisk retardation. Därefter visades att reserpin orsakade en utarmning av presynaptiska lager av NE, 5-HT och DA. Även om det nu erkänns att depression är relativt ovanligt efter reserpinadministrering, hade läkemedlet en nyckelroll i utvecklingen av psykofarmakologin och var en kraftfull drivkraft för studiet av biokemin av neuroregulatorer i hjärnan.

I motsats till reserpin rapporterades iproniazid, en förening som syntetiserades på 1950-talet för behandling av tuberkulos, att den framkallade eufori och ett hyperaktivt beteende hos vissa patienter. Det visade sig öka koncentrationerna av NE och 5-HT i hjärnan genom att hämma det metaboliska enzymet MAO. Iproniazid liksom andra MAO-hämmare visade sig snart vara effektiva för att lindra depression.

Den kliniska och cellulära verkan av tricykliska antidepressiva medel, t.ex. amitriptylin, ansågs stödja monoaminhypotesen för humörstörningar. Dessa läkemedel, som är resultatet av en modifiering av fenothiazin-kärnan, visade sig konsekvent lindra depression, liksom MAO-hämmarna. Deras huvudsakliga cellulära verkan är att blockera återupptaget av monoamintransmittorer i presynaptiska terminaler, vilket förmodligen ökar koncentrationen av monoaminer som är tillgängliga för att interagera med synaptiska receptorer. Därför trodde man till en början att reserpin, MAO-hämmare och tricykliska läkemedel hade samma verkan som stöd för monoaminhypotesen.

Inkonsistenser uppstod dock. De farmakologiska aktiviteterna hos flera andra kliniskt effektiva föreningar är svåra att förena med monoaminhypotesen. Flera antidepressiva medel hämmar inte MAO påtagligt eller blockerar återupptaget av monoaminer. Det antimaniska medlet litium (som diskuteras nedan) kan också användas för att behandla depression, men det ökar inte kroniskt de synaptiska koncentrationerna av monoaminer. Omvänt har kokain, som är en potent hämmare av återupptaget av monoaminer, ingen antidepressiv aktivitet.

En mer detaljerad undersökning av reserpinets, MAO-hämmarnas och de tricykliska läkarnas verkan avslöjar också inkonsekvenser mellan deras verkan. Reserpin framkallar depression hos endast cirka 6 % av patienterna, en incidens som är ganska lik den uppskattade incidensen av depression i den allmänna befolkningen. Ännu viktigare är att MAO-hämmarnas och de tricykliska antidepressivas cellulära effekter på katekolaminer är omedelbara, men att deras kliniska antidepressiva effekter utvecklas ganska långsamt, i allmänhet under 2 till 6 veckor.

Försök att direkt mäta förändringar i hjärnans monoaminkoncentrationer vid humörstörningar har gett fascinerande men inkonsekventa resultat. Inledningsvis koncentrerade sig forskarna på att mäta katekolaminmetaboliten 3-metoxi-4-hydroxiphenylglykol (MHPG) i urin och CSF. Tidiga bevis tydde på att det fanns minskade MHPG-koncentrationer i urinen hos deprimerade patienter och ökade nivåer hos maniska patienter, men senare rapporter bekräftade inte detta. Detta är inte helt förvånande eftersom man nu vet att MHPG i urinen är en dålig indikator på NE-omsättningen i CNS eftersom CNS bidrar med så lite som 20 % av MHPG-innehållet i urinen. Dessutom påverkas MHPG-koncentrationerna avsevärt av fysisk aktivitet, som ofta inte kontrollerades väl i forskningsstudier. Koncentrationerna av MHPG i CSF, som kan utgöra ett mer direkt mått på hjärnans NE-funktion, har i allmänhet befunnits vara oförändrade vid humörstörningar, även om detta fortfarande är ett kontroversiellt område (se kap. 12).