Varför och hur är män och kvinnor olika? Mitt intresse för detta ämne drivs av min forskning om neurologiska utvecklingsstörningar av språk och läs- och skrivförmåga som typiskt sett är mycket vanligare hos män än hos kvinnor. I det här inlägget sträcker jag mig långt från min komfortzon inom psykologin för att diskutera vad vi vet ur ett genetiskt perspektiv. Min inspiration var en översikt i Trends in Genetics av Wijchers och Festenstein med titeln ”Epigenetic regulation of autosomal gene expression by sex chromosomes”. Trots författarnas gedigna ansträngningar att förklara ämnet tydligt misstänker jag att deras artikel kommer att vara obegriplig för dem som inte har en bakgrund inom genetik, så jag ska sammanfatta huvudpunkterna – med ursäkt till författarna om jag förenklar för mycket eller vilseleder.
För att börja med några grundläggande fakta om kromosomer hos människor:
– Vi har 23 par kromosomer, varav en medlem av varje par ärvs från fadern och den andra från modern.
– För kromosompar 1-22, autosomerna, finns det ingen skillnad mellan män och kvinnor.
– Kromosompar 23 är radikalt annorlunda för män och kvinnor: kvinnor har två X-kromosomer, medan män har en X-kromosom i par med en mycket mindre Y-kromosom
– Y-kromosomen bär på en manlig bestämningsgen, SRY, som gör att testiklar utvecklas. Testiklarna producerar manliga hormoner som påverkar kroppens utveckling för att producera en hane.
– X-kromosomen innehåller över 1000 gener, jämfört med 78 gener på Y-kromosomen.
– Hos honor är endast en X-kromosom aktiv. Den andra inaktiveras tidigt i utvecklingen genom en process som kallas metylering. Detta leder till att DNA:t bildas till ett tätt paket (heterokromatin), så gener från denna kromosom kommer inte till uttryck. X-inaktivering påverkar slumpmässigt en medlem av X-kromosomparet tidigt i embryonalutvecklingen, och alla celler som bildas genom delning av en ursprunglig cell kommer att ha samma aktiveringsstatus. Fläckarna med orange och svart päls på en calicokatt uppstår när en hona har olika versioner av en gen för pälsfärg på de två X-kromosomerna, så fläckar med orange och svart päls uppträder slumpmässigt.
– I både X- och Y-kromosomerna finns det en region i kromosomens spets som kallas den pseudoautosomala regionen, som beter sig som en autosom, dvs, Den innehåller homologa gener på X- och Y-kromosomerna som inte inaktiveras och som rekombineras under bildandet av spermier och ägg.
– Dessutom undgår en del av generna på X-kromosomen (uppskattningsvis cirka 20 %) X-inaktivering, trots att de befinner sig utanför den pseudoautosomala regionen.

Dessa grundläggande fakta sammanfattas i figur 1. Generna symboliseras av röda punkter, grå skuggning anger en inaktiverad region och gul är den pseudoautosomala regionen.

Figur 1

Bemärk att eftersom (a) den manliga Y-kromosomen har få gener på sig och (b) den ena X-kromosomen till stor del är inaktiverad hos kvinnor, är normala män (XY) och kvinnor (XX) ganska lika varandra när det gäller könskromosomernas funktion: dvs, De flesta gener som uttrycks kommer från en enda aktiv X-kromosom.
Studier på möss och andra arter har dock visat på skillnader i genuttryck mellan hanar och honor, och dessa påverkar andra vävnader än könsorganen, inklusive hjärnan. De flesta av dessa könsskillnader är små, och man antar vanligtvis att de är resultatet av hormonell påverkan. Kausalkedjan skulle alltså vara att SRY får testiklarna att utvecklas, testiklarna genererar manliga hormoner och dessa hormoner påverkar hur gener uttrycks i hela kroppen.
Man kan göra alla möjliga saker med möss som man inte skulle vilja göra med människor. Till att börja med kan man kastrera dem. Man kan sedan skilja effekten av XY-genotypen från effekten av cirkulerande hormoner. När detta görs försvinner många av könsskillnaderna i genuttryck, vilket bekräftar hormonernas betydelse.
Det finns dock vissa bevis för att detta inte är hela sanningen. Till att börja med är det möjligt att hitta gener som uttrycks olika hos män och kvinnor mycket tidigt i utvecklingen, innan könsorganen bildas. Dessa skillnader kan inte bero på cirkulerande hormoner. Man kan gå längre och skapa genetiskt modifierade möss där kromosomstatus och biologiskt kön är åtskilda. Om till exempel Sry (musversionen av SRY) raderas från Y-kromosomen får man en biologiskt kvinnlig mus med XY-kromosomkonstitution. Eller så kan en autosomal Sry-transgen läggas till en hona för att ge en hanmus med XX-konstitution. En nyligen genomförd studie med denna metod visade att det finns hundratals musgener som uttrycks på olika sätt hos normala XX-honor jämfört med XY-honor, eller hos normala XY-hannar jämfört med XX-hannar. För dessa gener verkar det finnas en direkt effekt av X- eller Y-kromosomen på genuttrycket, som inte beror på hormonella skillnader mellan hanar och honor.
Wijchers och Festenstein överväger fyra möjliga mekanismer för sådana effekter.
1. SRY har länge varit känt för att vara viktig för utvecklingen av testiklarna, men det utesluter inte att denna gen har en direkt roll för att påverka utvecklingen av andra organ. Hos möss finns det faktiskt vissa bevis för en direkt effekt av Sry på neuronal utveckling.

2. Prägning av gener på X-kromosomen. Det är här det börjar bli riktigt komplicerat. Vi har redan noterat hur gener på X-kromosomen kan inaktiveras. Jag har berättat att X-inaktivering sker slumpmässigt, vilket illustreras av calicokatten. Det finns dock en mekanism som kallas imprinting där uttrycket av en gen beror på om genen ärvs från fadern eller modern. Imprinting beskrevs ursprungligen för gener på autosomerna, men det finns ett stort intresse för idén om att imprinting påverkar gener på X-kromosomen, eftersom detta skulle kunna leda till könsskillnader. Det enklaste sättet att förklara detta är genom ett musförsök. Det är möjligt att göra en genetiskt modifierad mus med en enda X-kromosom. Intresset ligger då i om den enda X-kromosomen kommer från modern eller fadern. Och det finns faktiskt allt fler bevis för skillnader i hjärnans utveckling och kognitiva funktion mellan genetiskt modifierade möss med en enda X-kromosom från modern eller fadern: det vill säga bevis för prägling. Detta har konsekvenser för könsskillnader hos normala, icke-modifierade möss. XY-hanmöss har bara en X-kromosom, som alltid kommer från modern och som alltid kommer att uttryckas. Men XX-honmöss har en blandning av aktiva X-kromosomer från modern och fadern. Varje effekt som är specifik för en X-kromosom som härrör från fadern kommer därför endast att ses hos honor.
Hur är det med människor? Här kan vi studera flickor med Turners syndrom, ett tillstånd där det finns en i stället för två X-kromosomer. Skuse och kollegor fann skillnader i kognition, särskilt social funktion mellan flickor med ett enda X från moderns sida jämfört med flickor med ett enda X från fadern. Det finns få studier av det här slaget, eftersom det är svårt att rekrytera tillräckligt stora urval, så resultaten behöver replikeras. Men potentiellt har detta fynd enorma konsekvenser, inte bara för att ta reda på vad Turner-syndromet i sig är, utan också för att förstå könsskillnader i utvecklingen och störningar i den sociala kognitionen.
3. Även om de flesta X-kromosomgener uttrycks från endast en X-kromosom, som nämnts ovan, undgår vissa gener inaktivering, och för dessa gener har kvinnor två aktiva kopior. I huvudsak är detta gener med en homolog på Y-kromosomen, men det finns undantag, och i sådana fall har honor dubbelt så hög dos av genprodukten jämfört med hanar (se figur 1). Även när det finns en homolog gen på Y-kromosomen kan den ha andra effekter än den aktiva genen på X-kromosomen.
4. Y-kromosomen innehåller mycket inaktivt DNA utan gener. Nya studier på fruktflugor har visat att detta inaktiva DNA kan påverka uttrycket av gener på autosomerna, genom att påverka tillgängligheten i cellkärnan av faktorer som är viktiga för genuttryck eller repression. Det är inte klart om detta gäller för människor.

Mitt intresse för detta ämne har lett mig till att studera barn som inte ärver det normala komplementet av könskromosomer. Dessa inkluderar flickor med en enda X-kromosom (XO, Turners syndrom), flickor med tre X-kromosomer (trippel X eller XXX-syndrom), (se figur 2) och pojkar med ett extra X (XXY eller Klinefelters syndrom) och pojkar med ett extra Y (XYY-syndrom).(se figur 3).

Figur 2

Figur 3

Det är vanligt att drabbade barn inte har intellektuell funktionsnedsättning och går i vanlig vanlig skola. Som illustreras i figurerna 2 och 3 är detta logiskt eftersom de genetiska skillnaderna mellan dem med saknade eller extra könskromosomer och dem med det normala XX- eller XY-komplementet inte är stora. Vid Turners syndrom finns det bara en X-kromosom, medan barn med XXX eller XXY har alla utom en X-kromosom inaktiverad. Det extra Y hos pojkar med XYYY innehåller endast ett fåtal gener.
Nåväl, även om barn med atypiska könskromosomer inte är allvarligt handikappade, har distinkta neuropsykologiska profiler beskrivits. Flickor med Turners syndrom har ofta dålig visuospatial funktion och aritmetisk förmåga, medan språkförmågan typiskt sett är nedsatt hos barn med en extra könskromosom. För att förklara dessa effekter har forskarna föreslagit en roll för gener som normalt undgår inaktivering och som kommer att vara underuttryckta vid Turners syndrom eller överuttryckta hos barn med tre könskromosomer (könskromosomtrisomi) – se punkt 3 ovan.
Wijchers och Festenstein noterar vikten av individer med könskromosomavvikelser för att informera vår förståelse av könskromosomernas effekter på utvecklingen, men deras redogörelse är inte särskilt tillfredsställande, eftersom de konstaterar att ”kvinnor med trippel X-syndrom (47,XXX) verkar normala i de flesta fall”. Även om det är så att många flickor med XXX inte upptäcks, visar undersökningar av prenatalt eller neonatalt identifierade fall att de har kognitiva problem. Språkliga brister finns på höga nivåer i alla tre fallen av trisomi, XXX, XXY och XYY, med en tendens till lägre total IQ hos flickor med XXX än pojkar med XXY eller XYY. Vi gjorde en studie baserad på föräldrarnas rapportering och fann att en diagnos av autismspektrumstörning var vanligare hos pojkar med XXY och XYY än hos pojkar med normal XY-kromosomstatus. Men det fanns betydande variationer från barn till barn, där vissa inte hade några tecken på några pedagogiska eller sociala svårigheter och andra hade allvarligare inlärningssvårigheter eller autism. Vi saknar för närvarande uppgifter som skulle göra det möjligt att relatera den kognitiva profilen hos sådana barn till deras detaljerade genetiska sammansättning, men detta är ett område som forskarna börjar utforska. Vi är optimistiska om att sådan forskning inte bara kommer att vara till hjälp när det gäller att förutsäga vilka barn som sannolikt kommer att behöva extra hjälp, utan också kan kasta ljus över mer övergripande frågor om den genetiska grunden för könsskillnader i kognitiva förmågor och funktionshinder.
Vilka konsekvenser får denna forskning för debatten om könsskillnader i vardagligt mänskligt beteende? Detta var mycket aktuellt 2010 i samband med publiceringen av Cordelia Fines bok Delusions of Gender, som recenserades i The Psychologist, med en replik av Simon Baron-Cohen. Fine fokuserade på två nyckelfrågor: för det första ifrågasatte hon de bevisstandarder som användes av dem som hävdade biologiskt baserade könsskillnader i beteende, och för det andra noterade hon att det fanns starka kulturella faktorer som påverkade könsspecifika beteenden och som alltför ofta ignorerades av dem som förespråkade vad hon kallade ”neurosexism”. Jag känner inte till litteraturen tillräckligt väl för att utvärdera den första punkten, men när det gäller den andra håller jag med Fine om att biologiska faktorer inte förekommer i ett vakuum. De bevis som jag har granskat när det gäller gener visar entydigt att det finns könsskillnader i genuttryck, men det utesluter inte att erfarenhet och kultur spelar en roll. Detta illustreras fint av Michael Meaneys och hans kollegors forskning som visar att genuttryck hos råttor och möss kan påverkas av att modern slickar sina avkommor, och att detta i sin tur kan skilja sig åt mellan han- och honvalpar! Gener är komplexa och fascinerande i sina effekter, men de är inte ödesbestämda.
Fortsatt läsning
Davies, W., & Wilkinson, L. S. (2006). Det är inte bara hormoner: Alternativa förklaringar till sexuell differentiering av hjärnan. Brain Research, 1126, 36-45. doi: 10.1016/j.brainres.2006.09.105.
Gould, L. (1996). Katter är inte ärtor: en calico historia om genetik: Copernicus.
Lemos, B., Branco, A. T., & Hartl, D. L. (2010). Epigenetiska effekter av polymorfa Y-kromosomer modulerar kromatinkomponenter, immunsvar och sexuell konflikt. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(36), 15826-15831.doi/10.1073/pnas.1010383107.
Skaletsky, H., Kuroda-Kawaguchi, T., Minx, P. J., Cordum, H. S., Hillier, L., Brown, L. G., et al. (2003). Den mansspecifika regionen på den mänskliga Y-kromosomen är en mosaik av diskreta sekvensklasser. Nature, 423(6942), 825-837.doi: 10.1038/nature01722
Wijchers PJ, & Festenstein RJ (2011). Epigenetisk reglering av autosomalt genuttryck genom könskromosomer. Trends in genetics : TIG, 27 (4), 132-40 PMID: 21334089

.