Bilddiagnostik vid bisfosfonatassocierad osteonekros i käkarna
Diskussion
Normala ben är ett dynamiskt organ med en balans mellan benbildning från osteoblaster och resorption via osteoklaster.10 Bisfosfonater är läkemedel som minskar benresorptionen genom hämning av osteoklaster.1 Första generationens bisfosfonater, t.ex. klodronat och etidronat, är orala medel och verkar genom att orsaka osteoklastdöd genom att inducera apoptos.11 De nyare kväveinnehållande bisfosfonaterna omfattar alendronat, risedronat och de intravenöst administrerade pamidronat och zoledronat. Dessa har en högre potens och hämmar osteoklasterna genom att rikta in sig på ett enzym i kolesterolbiosyntesvägen som kallas farnesyldifosfat-syntas.12
Bisfosfonatassocierad osteonekros i käkarna är en nyligen erkänd entitet,8 och formella diagnostiska kriterier har ännu inte definierats. Diagnosen av denna entitet bygger på en karakteristisk klinisk presentation av smärtsam benutsättning (fig. 7), histologiska bevis på osteonekros (definierat som tomma lakuner och förkalkad matris/osteopetrotisk förändring med eller utan bakteriell invasion), avsaknad av histologiska bevis på neoplasm och en historia av användning av bisfosfonater. Den strikta tillämpningen av dessa kriterier medför dock ett antal problem. För det första är fall av exponerat ben inte alltid förknippade med smärta. Dessutom är histologisk bekräftelse av diagnosen inte alltid möjlig, eftersom en biopsi ofta undviks eftersom dessa patienter har problem med läkning. Därför rekommenderas biopsi endast vid hög klinisk misstanke om metastasering.9 Diagnosen osteonekros baseras därför till stor del på kliniska kriterier, där de viktigaste elementen är en lämplig klinisk presentation och användning av bisfosfonat. Det bör noteras att eftersom bisfosfonaternas skeletthalveringstid är mer än 10 år,1 är det möjligt att komplikationer kan uppstå efter avslutad behandling.
En 61-årig man (patient 6) med metastaserad prostatacancer som behandlas med zoledronat presenterar smärtsam benutsättning av höger underkäke (pil).
Den exakta mekanismen genom vilken bisfosfonater orsakar osteonekros i käkarna är oklar. De flesta av de nuvarande teorierna är extrapolerade från de kända verkningsmekanismerna för bisfosfonater och fall av osteonekros i käkarna som har inträffat i samband med användning av bisfosfonater.3-7 Den metabola teorin bygger på en förändrad balans mellan osteoklasternas och osteoblasternas åtgärder13 . Effekten liknar den vid osteopetros, en heterogen grupp av ärftliga tillstånd där det finns en defekt i osteoklasternas benresorption.10 Till stöd för denna teori finns en rapport om ett barn som behandlades med bisfosfonater, om än i en högre dos än den rekommenderade, vilket ledde till ett generaliserat osteopetrosliknande tillstånd.14 Dessutom liknar den kliniska effekten av osteopetros på käkarna den av bisfosfonater, där osteopetrotiska patienter är benägna att få problem med läkning och infektion i käkarna efter tandingrepp.15,16
Den antivaskulära teorin bygger på de kända antiangiogena effekterna av bisfosfonater som har dokumenterats både in vitro och in vivo.17,18 Mot denna teori talar att mer potenta antiangiogena läkemedel inte orsakar osteonekros i käkarna4 och att det finns ett normalt antal blodkärl i histologiska sektioner av bisfosfonatassocierad osteonekros.13
Volf-lagen19 säger att benremodellering sker sekundärt till de krafter som appliceras på det. Eftersom mandibeln och maxillan är utsatta för starka ocklusala krafter som överförs av tänderna och de parodontala ligamenten sker en hög benomsättning, vilket predisponerar käkarna för vissa tillstånd. ”Phossy jaw ”13,20 är ett tillstånd som historiskt beskrivits hos arbetare i tändsticksfabriker i mitten av 1800-talet som utsattes för metaboliskt aktiv vit fosfor. Detta resulterade i ett smärtsamt och vanställt tillstånd i käkarna, med överlagrad infektion som ledde till en dödlighet på 20 % i denna preantibiotiska era.21 Man trodde att ackumuleringen av fosfor i käkarna i detta tillstånd hängde samman med den höga benomsättningen. På samma sätt, eftersom bisfosfonater hämmar osteoklasterna, minskar de benombildningen och utsätter benet för ackumulerade mikroskador,22 återigen med käkarna särskilt känsliga på grund av den höga benomsättningen. Stöd för denna teori är att det endast har funnits ett fall av bisfosfonatassocierad osteonekros utanför munhålan.23
Det vanligaste radiografiska fyndet i vår serie var osseös skleros, som förekom hos alla 15 patienterna i varierande omfattning. Det normala radiografiska utseendet på alveolärkammen är en skarpt definierad tunn radiodenserad linje som är kontinuerlig med lamina dura runt tandroten, som också är en tunn, väldefinierad linje. Den 1-2 mm stora lucensen mellan tandroten och lamina dura motsvarar utrymmet för det parodontala ligamentet.24 I vår serie hade fallpersoner med lindrig involvering skleros av alveolärranden och förtjockning av lamina dura. Förändringarna var ofta diffusa snarare än lokaliserade till området med klinisk involvering. Mer avancerade fallpersoner hade större grader av osseös skleros, som kan vara försvagad och påminna om osteopetros och som kan förtränga den mandibulära kanalen. I de fall med sekventiell bildbehandling var de sklerotiska förändringarna ofta progressiva. Den generaliserade karaktären hos de sklerotiska förändringarna i käkarna vid bisfosfonatassocierad osteonekros bidrar till att skilja denna entitet från reaktiv skleros, som tenderar att vara lokaliserad kring inflammatoriska foci.
De mindre frekventa fynden i vår serie, såsom osteolys, svullnad i mjukvävnaden, periostal nybildning av ben, periapikala lucenser, oroantral fistel och sekvenser, motsvarar troligen förekomsten av infektion. I vår serie hade 7 av 8 patienter som fick en histopatologisk bedömning av sin sjukdom förändringar av osteomyelit. Även om histopatologin hos dessa patienter visar osteomyelit är det viktigt att notera att munhålan erbjuder en unik mikrobiell miljö där exponerat ben omedelbart kontamineras med orala florae. Bakteriekolonier, liksom inflammatoriska infiltrat, är således allestädes närvarande i oralt nekrotiskt ben så att differentieringen mellan osteonekros och osteomyelit kan förvirras av denna egenhet. Våra resultat tyder på att det radiografiska utseendet av bisfosfonatassocierad osteonekros delvis bestäms av förekomsten av överlagrad infektion. Detta kan visa sig vara en användbar form av radiologisk klassificering och korrelerar med ett stadieindelningssystem som föreslagits av Ruggiero.25 Såvitt vi vet finns det inte mycket i litteraturen om bilddiagnostiska fynd vid bisfosfonatassocierad osteonekros. De flesta författare beskriver lytiska destruktiva förändringar, sequestra och mjukdelssvullnad,3,7,26 även om Marx et al4 hänvisar till entiteten som ”bisfosfonatassocierad osteopetros” och hänvisar till sklerotiska förändringar i käkarna.
Den radiologiska differentialdiagnosen för bisfosfonatassocierad osteonekros omfattar kronisk skleroserande osteomyelit i käkarna,27,28 osteoradionekros, metastasering och Pagets sjukdom. Kronisk skleroserande osteomyelit i underkäken har de radiologiska kännetecknen periostalt nytt ben, skleros, osseös expansion och sequestra28 (fig. 8). Osteoradionekros förekommer efter strålbehandling av munhålan och visar sig radiologiskt genom dåligt definierad destruktion av mandibeln29 (fig. 9). Metastaser till käkarna är ovanliga och hittas oftast i de bakre delarna av mandibeln. De är oftast lytiska lesioner30 , med undantag för metastaser från prostatacancer och bröstcancer, som kan vara sklerotiska (fig. 10). Paget-sjukdomen manifesteras typiskt av osseös expansion och grövre trabeculae.
Coronal CT hos en 7-årig flicka med skleroserande osteomyelit visar osseös skleros, remodellering, periostalt nytt ben (pilspets) och svullnad av mjukvävnad (pil).
Orthopantomogram visar blandad sklerotisk och lytisk destruktion och patologisk fraktur av den vänstra underkäkskroppen (pil) till följd av strålningsosteonekros.
Axial CT visar blandade lytiska och sklerotiska (pil) metastaser i underkäken och halsryggen sekundärt till bröstcancer. Notera den kortikala gallringen i samband med de lytiska lesionerna.
Den största begränsningen i vår studie är det lilla antalet patienter. Det krävs ett större antal innan generaliseringar kan göras om de typiska radiologiska fynden vid bisfosfonatassocierad osteonekros. En annan begränsning i vår studie är variationen i bildundersökningar mellan patienterna, vilket gör det svårt att analysera frekvensen av fynd. CT är en mer känslig bildteknik jämfört med panoramaröntgen; därefter är fynd som svullnad i mjukvävnad, periostalt nytt ben och sequestrum lättare att upptäcka på CT och kanske inte syns på ortopantomografi. Slutligen, eftersom de kliniska uppgifterna erhölls från en journalgranskning, var vissa detaljer, såsom den tid som försökspersonerna behandlades med bisfosfonater, inte tillgängliga.